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Nature子刊:一种抑癌蛋白的新作用

摘要 : 最近,美国圣裘德儿童研究医院的科学家们发现,一种因抑制肿瘤形成而闻名的蛋白质,也有助于阻止自身免疫性疾病和免疫反应限制而引发的其他问题。相关研究结果发表在最近的《自然免疫学》(Nature Immunology)。

 最近,美国圣裘德儿童研究医院的科学家们发现,一种因抑制肿瘤形成而闻名的蛋白质,也有助于阻止自身免疫性疾病和免疫反应限制而引发的其他问题。相关研究结果发表在最近的《自然免疫学》(Nature Immunology)。

研究人员表明,肿瘤抑制蛋白PTEN对于调节性T细胞的正常运作是必不可少的。这一小部分白血细胞通过抑制特化的T细胞(称为辅助性T细胞,给免疫系统不同部分供以燃料),有助于保持免疫系统的平衡。这项研究中所调查的辅助性T细胞包括1型T辅助细胞(Th1)和滤泡性T辅助细胞(Tfh)。

调节性T细胞和辅助性T细胞之间的相互作用,对于抗击感染和防止错误免疫攻击(可导致自身免疫疾病及其他问题),都是至关重要的。但是,调节性T细胞如何控制各种辅助性T细胞的多种功能,关于这些细节一直都不清楚。这项研究填补了这一理解的关键缺口,特别是PTEN的作用。这项工作还为改善自身免疫性疾病治疗的研究,确定了一个新靶点。

PTEN最广为人知的是,作为人类癌症中最常改变的肿瘤抑制基因,但是其编码蛋白质的缺失也与自身免疫问题有关。这项研究表明,这是因为PTEN是保持调节性T细胞稳定种群所必需的。

本文通讯作者、圣裘德儿童研究医院免疫系的Hongbo Chi博士说:“我们知道,在人类当中,PTEN的缺失可导致肿瘤。这项研究强调了它的另一个作用,表明PTEN对于调节性T细胞的正常运行和预防自身免疫性疾病,也是至关重要的。在小鼠中,调节性T细胞中PTEN基因仅仅一个拷贝的缺失,就足以引起自身免疫问题。”

通过在专门饲养的小鼠中进行实验,研究人员发现,删除调节性T细胞中的PTEN基因,可引起Tfh和相关细胞数量的急剧增加。Tfh细胞有助于产生能够对抗感染的抗体。但是当产生的抗体不合适时,抗体也可以驱动红斑狼疮这样的自身免疫疾病。本研究中的小鼠发展出狼疮有关的肾脏损伤和免疫变化。将PTEN恢复到正常水平的50%,并没有保护小鼠免于炎症性疾病。

研究人员发现证据表明,Th1细胞可影响Tfh细胞的活性。Th1细胞可产生增强免疫反应的化学信使γ-干扰素。当研究人员在专门饲养的小鼠中阻断γ-干扰素的生产时,Tfh细胞的数量与狼疮样免疫异常一起下降。

本文共同作者、Chi实验室研究生Sharad Shrestha称:“我们确定了PTEN在控制Tfh细胞和自身抗体产生中的一个关键作用。此外,通过将PTEN的作用与Tfh细胞联系起来,我们为Tfh相关淋巴瘤的进一步研究打开了大门。”本文共同第一作者、Chi实验室成员Kai Yang博士补充说:“这些结果揭示了调节性T细胞用以同时调节Th1和Tfh细胞的一个控制层次。我们表明,γ-干扰素在Th1细胞中的生产,是Tfh细胞活性的一个先决条件。”

这项研究还阐述了调节许多重要功能(包括T细胞活性)的细胞信号通路,响应不断变化的环境。这就是mTOR通路,在这个通路中,蛋白质复合物mTORC1和mTORC2发挥核心的作用。

研究人员表明,删除调节性T细胞中的PTEN,可导致mTORC2(而不是mTORC1)的活性增加。当科学家阻断小鼠(其调节性T细胞缺乏PTEN)的mTORC2活性时,免疫系统平和和活性恢复到正常。Chi说:“我们的研究表明,PTEN和mTORC2之间相互作用,是保持调节性T细胞种群稳定性、并确保它们控制Th1和Tfh细胞活性的能力的一个主要途径。”新发现的PTEN-mTORC2轴为自身免疫疾病及其他疾病开发更好的治疗方法,提供了另一个靶标。

来源: Nature Immunology 浏览次数:150

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