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Nature:RIG-I依赖于病毒的5'-二磷酸基团启动免疫反应

摘要 : 波恩大学医院和伦敦研究所免疫生物学实验室合作发现,呼肠弧病毒科的轮状病毒RNA双链的末端一个带有二磷酸基团的RNA结构同样可以触动RIG-I,向免疫系统发出警报。这一研究发现对于检测除呼肠孤病毒之外的RNA病毒具有重要意义。相关文章发表于2014年8月10日的《Nature》杂志上。

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人们认识到RIG-I样受体(RLRs)在RNA病毒检测中发挥至关重要的作用已有一段时间。这些受体充当了免疫系统的“火警警报器”:当来自病毒的RNA分子结合到这些受体上,就会启动一个信号链,导致生成一些可以最终对抗病毒的物质。

在病毒RNA扩增过程中,在形成的RNA分子的一端不可避免地会出现一个三磷酸基团。并且研究人员在几年前首次证实了正是这一三磷酸基团使得RIG-I能够检测到新形成的病毒RNA。

现在,与来自伦敦研究所免疫生物学实验室的科学家们一起,波恩大学医院的研究人员调查了呼肠孤病毒(reoviruses)的免疫识别机制。这一病毒科包括有轮状病毒,轮状病毒可引起严重腹泻,每年其导致了全世界100多万儿童死亡。由于它们的RNA不包含三磷酸基团,过去对于轮状病毒的免疫识别不是很清楚。现在研究人员发现,在轮状病毒RNA双链的末端一个带有二磷酸基团的RNA结构同样可以触动RIG-I,向免疫系统发出警报。

作者指出,这一研究发现对于检测除呼肠孤病毒之外的RNA病毒具有重要意义:在病毒的进化过程中从分子上改变三磷酸基团相对简单。这一过程的第一步通常是分离三磷酸基团最外面的磷酸基团。这一步对于病毒完成对RNA的进一步修饰,穿上分子隐身衣至关重要。然而,由于高度特化RIG-I介导的对二磷酸基团的免疫识别,病毒极难生成任何形式的进一步的分子伪装。

因此,RIG-I从两方面攻击了病毒,显著地限制了它的进一步进化。“不对呼肠弧病毒展开调查,我们发现不了这一通用的病毒检测机制,”波恩大学医院临床化学和临床药理学研究所主任Gunther Hartmann教授说。由于呼肠弧病毒科的成员病毒RNA中也包含二磷酸基团,健康机体可以检测到这些病毒,在数日之内控制住这些疾病。而营养不良的儿童不能召集这些后备兵员,疾病可转为致命。

研究人员看到了解译病毒检测的一个重要的应用潜力:“我们当前已开发了一些人工合成的病毒RNA拷贝,以便能够以一种针对性的方式向我们的免疫系统发出警报,”Hartmann说。

原文摘要:

Antiviral immunity via RIG-I-mediated recognition of RNA bearing 5′-diphosphates

Delphine Goubau, Martin Schlee, Safia Deddouche, Andrea J. Pruijssers, Thomas Zillinger, Marion Goldeck, Christine Schuberth, Annemarthe G. Van der Veen, Tsutomu Fujimura, Jan Rehwinkel, Jason A. Iskarpatyoti, Winfried Barchet, Janos Ludwig, Terence S. Dermody, Gunther Hartmann & Caetano Reis e Sousa

Mammalian cells possess mechanisms to detect and defend themselves from invading viruses. In the cytosol, the RIG-I-like receptors (RLRs), RIG-I (retinoic acid-inducible gene I; encoded byDDX58) and MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5; encoded by IFIH1) sense atypical RNAs associated with virus infection. Detection triggers a signalling cascade via the adaptor MAVS that culminates in the production of type I interferons (IFN-α and β; hereafter IFN), which are key antiviral cytokines. RIG-I and MDA5 are activated by distinct viral RNA structures and much evidence indicates that RIG-I responds to RNAs bearing a triphosphate (ppp) moiety in conjunction with a blunt-ended, base-paired region at the 5′-end (reviewed in refs 1, 2, 3). Here we show that RIG-I also mediates antiviral responses to RNAs bearing 5′-diphosphates (5′pp). Genomes from mammalian reoviruses with 5′pp termini, 5′pp-RNA isolated from yeast L-A virus, and base-paired 5′pp-RNAs made by in vitro transcription or chemical synthesis, all bind to RIG-I and serve as RIG-I agonists. Furthermore, a RIG-I-dependent response to 5′pp-RNA is essential for controlling reovirus infection in cultured cells and in mice. Thus, the minimal determinant for RIG-I recognition is a base-paired RNA with 5′pp. Such RNAs are found in some viruses but not in uninfected cells, indicating that recognition of 5′pp-RNA, like that of 5′ppp-RNA, acts as a powerful means of self/non-self discrimination by the innate immune system.

来源: Nature 浏览次数:155

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