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免疫系统的警报为何在细胞死亡后依然没有停止

摘要 : 即使细胞死亡后,免疫系统的成分依然保持活性并继续推动炎症反应。由波恩大学医院先天免疫研究所的科学家领导的一个国际研究组发现,这个令人难以置信的交流方式是如何工作的。这一发现为许多严重的疾病治疗提供潜在的新方法,例如痛风,动脉粥样硬化和阿尔茨海默氏病。这项令人兴奋的结果发表于Nature Immunology杂志上。

即使细胞死亡后,免疫系统的成分依然保持活性并继续推动炎症反应。由波恩大学医院先天免疫研究所的科学家领导的一个国际研究组发现,这个令人难以置信的交流方式是如何工作的。这一发现为许多严重的疾病治疗提供潜在的新方法,例如痛风,动脉粥样硬化和阿尔茨海默氏病。这项令人兴奋的结果发表于Nature Immunology杂志上。

巨噬细胞内活化的炎性小体的共聚焦显微镜图像

巨噬细胞内活化的炎性小体的共聚焦显微镜图像:ASC分子(绿色)的再分配形成ASC斑点(绿色纤维状结构)。细胞核显示为蓝色以及质膜为红色。图片来源:艾克拉茨/波恩大学医院

当活着的免疫细胞有压力时,例如,由于检测到微生物,或尿酸结晶在关节的沉积,血管的胆固醇或阿尔茨默症的大脑斑块——这些所谓的“炎性小体”发出警报。炎性小体是大型的蛋白质复合体,当它们感觉到细胞应激时形成。该炎性小体激活一种酶,它能够刺激进而触发炎症反应的重要使者。该细胞活化时,受影响的免疫细胞死亡,因此炎症反应应该停下来。“这个机制主要是保护机体免受感染和有害的影响,” 波恩大学医院先天免疫研究所的主任艾克拉兹教授说。

这项研究令人瞩目的是,即使细胞已经死亡,炎性小体依然保持着活性。科学家证明了,活细胞外的活化炎性小体也有酶功能,从而可以激活额外的使者。在一种连锁反应中,炎性小体从死亡的细胞中释放出来,被邻近的可以激活更多炎性小体的免疫细胞吸收。这一项发现是由先天免疫研究所的研究人员领导的一个国际研究组完成的,包括汉诺威医学院,马萨诸塞大学医学院(美国),德国神经退行性疾病中心(DZNE),特隆赫姆大学(挪威),纽卡斯尔大学(澳大利亚)和苏黎世大学医院(瑞士)。

蛋白质复合物转移到防御模式

当炎性小体被启动时,在几秒钟内就能够形成功能性蛋白质复合物,该复合物能够和细菌一样大。“在应激或感染事件中,这种蛋白复合物形成和诱导细胞内的促炎使者活化,正如我们现在所知,这种情况也可能发生在细胞外。通过这种方式,可以有一个非常快速的炎症反应,有助于尽可能快地消除微生物入侵者,” 主要作者贝尔纳多·s·富兰克林解释。

研究人员利用荧光技术,标记了免疫细胞的炎性小体。每当它被激活时,它会形成一个荧光蛋白复合物,让人联想到细胞内有着无数的小星星在发光。使用这种方法,科学家能够在细胞死亡后继续追踪炎性小体,并表明它仍作为一个完整的蛋白质复合体被启动。他们还发现,炎性小体一旦从死亡细胞中释放出来,就刺激邻近细胞发生炎症反应。此外,他们发现,这些胞外复合物在慢性肺病的患者中的肺沉积。

对普遍的疾病的新疗法起点

“通常情况下,免疫系统通过启动炎症反应帮助组织避免有害的损伤,” 拉兹教授说。然而,如果这样的炎症反应过度或如果它们持续的时间超过所需的时间,这可能会导致西方社会的常见疾病,如痛风,阿尔茨海默氏病,糖尿病或动脉硬化。随着细胞外的炎性小体的发现,研究人员已经发现了一个有趣的潜在新疗法的途径。“如果我们能够生产出适合的抗体,它可能包含我们所需的细胞外炎性小体的警报,在不影响细胞内的必要反应,从而抑制有害的慢性炎症反应,” 拉兹教授说。

原文摘要:

The adaptor ASC has extracellular and 'prionoid' activities that propagate inflammation

Bernardo S Franklin, Lukas Bossaller, Dominic De Nardo, Jacqueline M Ratter, Andrea Stutz, Gudrun Engels, Christoph Brenker, Mark Nordhoff, Sandra R Mirandola, Ashraf Al-Amoudi, Matthew S Mangan, Sebastian Zimmer, Brian G Monks, Martin Fricke, Reinhold E Schmidt, Terje Espevik, Bernadette Jones, Andrew G Jarnicki, Philip M Hansbro, Patricia Busto, Ann Marshak-Rothstein, Simone Hornemann, Adriano Aguzzi, Wolfgang Kastenmüller & Eicke Latz

Microbes or danger signals trigger inflammasome sensors, which induce polymerization of the adaptor ASC and the assembly of ASC specks. ASC specks recruit and activate caspase-1, which induces maturation of the cytokine interleukin 1β (IL-1β) and pyroptotic cell death. Here we found that after pyroptosis, ASC specks accumulated in the extracellular space, wher they promoted further maturation of IL-1β. In addition, phagocytosis of ASC specks by macrophages induced lysosomal damage and nucleation of soluble ASC, as well as activation of IL-1β in recipient cells. ASC specks appeared in bodily fluids from inflamed tissues, and autoantibodies to ASC specks developed in patients and mice with autoimmune pathologies. Together these findings reveal extracellular functions of ASC specks and a previously unknown form of cell-to-cell communication.

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