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曹雪涛团队发现自身免疫病发生发展新机制

摘要 : 日前,中国工程院院士曹雪涛团队发现,Rhomboid蛋白家族成员Rhbdd3分子能选择性地抑制树突状细胞分泌炎性细胞因子而阻止自身免疫病发生发展,为自身免疫病提出了新型发病机制,也为其防治提出了新的潜在分子靶标。相关研究发表于6月19日出版的《自然—免疫学》杂志。

我国近年来自身免疫病发病率持续升高,但对于自身免疫病发病的具体细胞及分子机制缺乏深入了解,更缺乏有效的临床预防及治疗手段,因此深入认识自身免疫病发生发展机制以寻找有效防治方法具有重要意义。

树突状细胞是一类重要的免疫细胞,对于机体识别病原微生物、抵抗感染至关重要,然而树突状细胞过度活化及分泌大量白细胞介素6等炎性细胞因子,会破坏机体免疫平衡而引发持续有害的炎症性免疫病理损伤,甚至导致炎症相关疾病包括自身免疫病的发生。

曹雪涛与第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室刘娟讲师等发现,Rhomboid家族成员Rhbdd3分子能显著抑制病原体触发的树突状细胞活化及白细胞介素6等炎性细胞因子释放,进而抑制机体炎症损伤及自身免疫病的发生。

借助于复旦大学发育生物学研究所许田教授团队制备的Rhbdd3基因敲除小鼠,研究人员发现,基因敲除老龄小鼠出现肠道、肺脏、肾脏等多器官炎性细胞浸润,血清中自身抗体水平及炎性细胞因子水平显著升高,更易发生炎症损伤和自身免疫性疾病,表明Rhbdd3是一个自身免疫病发生发展的关键性抑制分子。

而进一步的研究表明,Rhbdd3通过与信号转导分子NEMO及抑制性因子A20分子相互作用,维持体内T淋巴细胞功能的免疫稳态,进而在整体水平上抑制自身免疫病的发生发展。

原文摘要:

Rhbdd3 controls autoimmunity by suppressing the production of IL-6 by dendritic cells via K27-linked ubiquitination of the regulator NEMO

Juan Liu, Chaofeng Han, Bin Xie, Yue Wu, Shuxun Liu, Kun Chen, Meng Xia, Yuan Zhang,Lijun Song, Zhiqing Li, Ting Zhang, Feng Ma, Qingqing Wang, Jianli Wang, Kejing Deng,Yuan Zhuang, Xiaohui Wu, Yizhi Yu, Tian Xu & Xuetao Cao

Excessive activation of dendritic cells (DCs) leads to the development of autoimmune and inflammatory diseases, which has prompted a search for regulators of DC activation. Here we report that Rhbdd3, a member of the rhomboid family of proteases, suppressed the activation of DCs and production of interleukin 6 (IL-6) triggered by Toll-like receptors (TLRs). Rhbdd3-deficient mice spontaneously developed autoimmune diseases characterized by an increased abundance of the TH17 subset of helper T cells and decreased number of regulatory T cells due to the increase in IL-6 from DCs. Rhbdd3 directly bound to Lys27 (K27)-linked polyubiquitin chains on Lys302 of the modulator NEMO (IKKγ) via the ubiquitin-binding–association (UBA) domain in endosomes. Rhbdd3 further recruited the deubiquitinase A20 via K27-linked polyubiquitin chains on Lys268 to inhibit K63-linked polyubiquitination of NEMO and thus suppressed activation of the transcription factor NF-κB in DCs. Our data identify Rhbdd3 as a critical regulator of DC activation and indicate K27-linked polyubiquitination is a potent ubiquitin-linked pattern involved in the control of autoimmunity.

来源: 中国科学报 浏览次数:241

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