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确定一个免疫系统对病毒和细菌应答的关键差异

摘要 : 英国诺丁汉大学的科学家们发现,免疫系统用来响应病毒性病原体和细菌性病原体的生物机制之间,存在一个关键的差异。相关文章发表于2014年1月12日的《Nature Immunology》杂志上。

 英国诺丁汉大学的科学家们发现,免疫系统用来响应病毒性病原体和细菌性病原体的生物机制之间,存在一个关键的差异。相关文章发表于2014年1月12日的《Nature Immunology》杂志上。

这项研究成果由诺丁汉大学生命科学学院的Uwe Vinkemeier教授带领,研究集中在STAT1——一种蛋白,可以与DNA结合,从而在体内的基因调节过程中起至关重要的作用。

STAT-1响应干扰素信号和激素样分子,在病原体如细菌、病毒或寄生虫被发现时,控制细胞之间的通讯,来引发人体免疫体系的防御行为。这些强大的防御行为,也是人体控制恶性肿瘤生长、最终完全消除它们的能力之一。

以前人们认为,所有的干扰素都利用单个含STAT1单位,而不是STAT1链来调节基因的活性。然而,诺丁汉研究团队,专门产生了基因定向小鼠,来表达STAT1的一种突变形式,这种形式只限于形成单个STAT1单位。研究结果表明,这样做使一些干扰素的功能取消,而其它干扰素基本上不受影响。

研究人员发现,当抑制STAT1链的装配时,负责防御病毒(如疱疹性口炎病毒)的I型干扰素未受影响,而抵御细菌感染(如李斯特菌)的II型干扰素,却再也不能有效地运行。

Vinkemeier教授说:“这些研究结果的核心在于,我们正在修正我们认为的‘我们知道这些蛋白如何工作’的重要方面。实际上,I型和II型干扰素功能背后的分子机制,比我们以前想象的更加不同。反过来,这又为合理的药物介入提供了新的选择。”

例如,I型干扰素参与抗病毒反应,也在阻止细胞生长和复制中发挥作用,因此能够抑制病毒在体内的传播。这些干扰素已经在临床上被用来对抗肝炎病毒和几种癌症,也用于自身免疫性疾病(如多发性硬化症)的治疗。相反,II型干扰素已被证明在上述有些疾病中是有害的,即多发性硬化症和黑色素瘤——一种恶性皮肤癌。

“在这样的情况下,为了使目前的治疗方法更加有效,我们的研究结果提供了一个新目标。我们有充分的理由认为,STAT1链形成的抑制剂,可能会阻止有害的II型干扰素响应,同时还保持I型干扰素活性——包括抗病毒保护——的完整。这将填补当前STAT1抑制剂的重要不足。”

原文摘要:

STAT1-cooperative DNA binding distinguishes type 1 from type 2 interferon signaling

Andreas Begitt, Mathias Droescher, Thomas Meyer, Christoph D Schmid, Michelle Baker,Filipa Antunes, Markus R Owen, Ronald Naumann, Thomas Decker & Uwe Vinkemeier

STAT1 is an indispensable component of a heterotrimer (ISGF3) and a STAT1 homodimer (GAF) that function as transcr-ption regulators in type 1 and type 2 interferon signaling, respectively. To investigate the imp0rtance of STAT1-cooperative DNA binding, we generated gene-targeted mice expressing cooperativity-deficient STAT1 with alanine substituted for Phe77. Neither ISGF3 nor GAF bound DNA cooperatively in the STAT1F77A mouse strain, but type 1 and type 2 interferon responses were affected differently. Type 2 interferon–mediated transcr-ption and antibacterial immunity essentially disappeared owing to defective promoter recruitment of GAF. In contrast, STAT1 recruitment to ISGF3 binding sites and type 1 interferon–dependent responses, including antiviral protection, remained intact. We conclude that STAT1 cooperativity is essential for its biological activity and underlies the cellular responses to type 2, but not type 1 interferon.

来源: Nature Immunology 浏览次数:58

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