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Ascl2 在TFH功能中的一个作用

摘要 : 清华大学医学院、MD安德森癌症中心等处的研究人员,在新研究中揭示转录因子Ascl2启动了滤泡辅助T细胞(follicular T-helper-cell,Tfh)发育。相关文章发表于2014年1月19日的《Nature》杂志上。
Nature:清华大学发现转录子Ascl2直接启动T淋巴细胞发育

Nature:清华大学发现转录子Ascl2直接启动T淋巴细胞发育

清华大学医学院、MD安德森癌症中心等处的研究人员,在新研究中揭示转录因子Ascl2启动了滤泡辅助T细胞(follicular T-helper-cell,Tfh)发育。相关文章发表于2014年1月19日的《Nature》杂志上。

T淋巴细胞简称T细胞,是来源于骨髓的多能干细胞。在胚胎期和初生期,骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内,在胸腺激素的诱导下分化成熟,成为具有免疫活性的T细胞。按照功能和表面标志物,T细胞可以分成很多种类,包括细胞毒T细胞、调节/抑制T细胞,记忆T细胞和辅助T细胞。在免疫反应中,辅助T细胞扮演着中间过程的角色,它可以通过增生扩散来激活其他类型产生直接免疫反应的免疫细胞。

Tfh细胞是近年来研究发现的一种特殊的辅助性t细胞。Tfh细胞最早在人扁桃体中发现,被描述为一类表达趋化因子受体CXCR5的CD4+T细胞,起初被发现定位于淋巴组织B细胞区。Tfh细胞特征性的标志为CXCR5+、PD-1+、ICOS+、CCR7-。同时,表达转录因子Bcl-6。这些特征明显区别于其他Th亚群,使得Tfh被划分为Th细胞的一个新亚群。

Tfh细胞在生发中心(germinal center,GC)形成和B细胞分化中起重要作用。Tfh细胞参与了机体免疫,对维持机体免疫平衡起重要作用。Tfh细胞功能失调与例如自身免疫性疾病、免疫缺陷和肿瘤等许多疾病有一定的关系。因此,机体内存在一系列复杂的调控机制,以保证Tfh细胞的正常发育、分化和功能。但目前对于这些调控机制仍然不是很清楚。

在这篇文章中,研究人员发现一种bHLH(basic Helix- Loop-Helix, 碱性螺旋-环-螺旋)转录因子:Ascl2(achaete-scute homologue 2)在Tfh细胞中选择性的表达上调。在体外实验中他们证实异位表达Ascl2上调了T细胞中的CXCR5的表达,下调了CCR7表达,而Bcl6则不受影响。在体内实验中他们证实异位表达Ascl2可加速T细胞迁移到滤泡及Tfh细胞发育。

基因组分析结果表明,Ascl2直接调控了Tfh细胞相关的基因,而抑制了TH1细胞和TH17细胞标记基因表达。在CD4+ T细胞中敲除Ascl2以及采用Id3蛋白阻断Ascl2的功能,可损害Tfh细胞发育及生发中心反应。相反,Id3突变则可显著增进Tfh细胞生成。

这些结果表明,Ascl2直接启动了Tfh细胞发育。新研究为深入了解Tfh发育机制以及在机体免疫和相关疾病中的作用提供了重要的研究数据。

作者简介

董晨(Chen Dong),现任职清华大学医学院和MD安德森癌症中心的教授。董教授是全球免疫学界最顶尖的学者之一。其领导的团队在发现重要免疫耐受调节分子方面做出了重要贡献。2009年被美国免疫学学会授予取得杰出成就的青年免疫学家奖,已在国际一流学术期刊发表论文及专著100多篇。

原文摘要:

Transcr-ption factor achaete-scute homologue 2 initiates follicular T-helper-cell development

Xindong Liu, Xin Chen, Bo Zhong, Aibo Wang, Xiaohu Wang, Fuliang Chu, Roza I. Nurieva,Xiaowei Yan, Ping Chen, Laurens G. van der Flier, Hiroko Nakatsukasa, Sattva S. Neelapu,Wanjun Chen, Hans Clevers, Qiang Tian, Hai Qi, Lai Wei & Chen Dong

 

In immune responses, activated T cells migrate to B-cell follicles and develop into follicular T-helper (TFH) cells, a recently identified subset of CD4+ T cells specialized in providing help to B lymphocytes in the induction of germinal centres. Although Bcl6 has been shown to be essential in TFH-cell function, it may not regulate the initial migration of T cells or the induction of the TFHprogram, as exemplified by C-X-C chemokine receptor type 5 (CXCR5) upregulation. Here we show that expressi0n of achaete-scute homologue 2 (Ascl2)—a basic helix–loop–helix (bHLH) transcr-ption factor—is selectively upregulated in TFH cells. Ectopic expressi0n of Ascl2upregulates CXCR5 but not Bcl6, and downregulates C-C chemokine receptor 7 (CCR7) expressi0n in T cells in vitro, as well as accelerating T-cell migration to the follicles and TFH-cell development in vivo in mice. Genome-wide analysis indicates that Ascl2 directly regulates TFH-related genes whereas it inhibits expressi0n of T-helper cell 1 (TH1) and TH17 signature genes. Acute deletion of Ascl2, as well as blockade of its function with the Id3 protein in CD4+ T cells, results in impaired TFH-cell development and germinal centre response. Conversely, mutation of Id3, known to cause antibody-mediated autoimmunity, greatly enhances TFH-cell generation. Thus, Ascl2 directly initiates TFH-cell development.

对应Nature杂志: 2014年3月27日Nature杂志精选

来源: Nature 浏览次数:44

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