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新模型让科学家可以在任何时间和任何组织中激活促进健康的酶AMPK

代谢蛋白AMPK被描述为一种健康的神奇子弹。对动物模型的研究表明,激活蛋白质的化合物具有促进健康的作用,可逆转糖尿病,改善心血管健康,治疗线粒体疾病 - 甚至延长寿命。然而,这些化合物可以完全归因于AMPK与其他潜在靶标有多大的影响尚不清楚。

现在,Salk研究人员开发了一种新系统,让他们比以往更详细地研究AMPK如何,何时何地执行其分子和治疗功能。在2019年1月2日发表于Cell Reports期刊的论文中,Salk团队使用新模型激活患有脂肪肝的成年小鼠肝脏中的AMPK。

“这种模式将使我们能够回答科学家之前无法回答的问题,”Salk教授和Salk癌症中心主任Reuben Shaw说道,他领导了这项新工作。“它确实为我们提供了一种新的方法来定义这种特定酶在多种疾病中的健康益处。”

AMP激活的蛋白激酶或AMPK被称为代谢的主要调节因子。细胞在能量不足时激活AMPK,并且在运动后或限制卡路里时,AMPK在全身组织中被激活。作为回应,AMPK改变了许多其他基因和蛋白质的活性,有助于保持细胞活力和功能,即使它们的燃料运行不足。在整个身体的不同组织和发育的不同时间点,AMPK可能具有不同的作用。到目前为止,研究遗传上增加AMPK活性的具体影响的唯一方法是从胚胎发生开始改变其在生物体内的活性。

“当AMPK从胚胎发生的最初阶段过度激活时,我们不知道它对正常发育有什么影响,”Salk的高级研究员兼新论文的第一作者Daniel Garcia说。

因此,加西亚,肖和他们的同事让一只老鼠拥有一种特殊版本的AMPK,让研究人员通过喂养成年小鼠抗生素来激活基因。

“如果你用药物靶向AMPK,我们开发的模型与你在诊所看到的模型更相似,”加西亚说。

此外,通过对小鼠中可诱导的AMPK基因进行双重工程,研究人员还可以控制体内AMPK激活的位置 - 无处不在,或仅在选定的组织或组织中。

为了测试新模型的实用性,研究人员开发了可以在肝脏中激活AMPK的小鼠。然后,他们喂食这些小鼠高脂肪饮食的一部分,导致饮食诱导的肥胖和肝脏中脂肪的过量积累。这种情况相当于人类的非酒精性脂肪肝病(NAFLD),这是美国成年人慢性肝病的主要形式。

在有和没有NAFLD的小鼠中,当AMPK被激活时,肝脏中的脂肪水平下降 - 新的脂肪产生减慢并且现有的脂肪被代谢。此外,当AMPK在喂食高脂肪饮食的小鼠中被激活时,小鼠被保护免于体重增加和肥胖并且具有较少的肝脏炎症迹象。

“本文证实AMPK是治疗NAFLD的良好靶点,”Garcia说。“这进一步证实了AMPK激活剂应该在临床上进行测试。”

除了对肝脏脂肪的影响外,AMPK活化 - 即使它仅限于肝脏 - 也降低了身体其他部位的脂肪含量,这表明肝脏释放到体内其他部位的激素受到影响。

“这些结果表明,AMPK可能是对人类疾病的一种强有力的治疗方法,”持有William R. Brody主席的Shaw说。

研究人员接下来计划在许多其他组织(包括肌肉)中研究AMPK活化,科学家们假设AMPK可能会产生巨大影响。

“除了NAFLD之外,还有更广泛的问题可以询问肌肉模拟运动中AMPK的遗传激活以及生物体生命后期AMPK的激活能否延长寿命,”Shaw说。

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