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Cell Res:上海交大吴强课题组等发现染色质架构蛋白CTCF结合人类基因组位点的机制

摘要 : 2017年10月27日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了上海交通大学系统生物医学研究院比较生物医学中心吴强课题组和中科院北京生物物理所王艳丽课题组合作研究成果

2017年10月27日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了上海交通大学系统生物医学研究院比较生物医学中心吴强课题组和中科院北京生物物理所王艳丽课题组合作研究成果,论文题为“Molecular mechanism of directional CTCF recognition of a diverse range of genomic sites”。该工作阐明了染色质架构蛋白CTCF方向性识别原钙粘蛋白启动子和增强子位点的分子机制,为进一步研究CTCF在三维基因组组装过程中的功能奠定了重要基础。吴强教授和王艳丽研究员为该文共同通讯作者。

CTCF蛋白属于锌指蛋白家族,具有11个串联排列的锌指结构。CTCF通过其不同组合的锌指结构结合到人类基因组中的很多位点上,并介导染色质环化和染色质高级拓扑结构的形成,在染色质折叠组装、基因表达调控、DNA断裂修复等生命过程中起到十分重要的作用,CTCF及其基因组结合位点的突变与肿瘤等多种疾病息息相关。

CTCF在人类基因组中有成千上万个结合位点,然而CTCF如何判别,如何结合这些非常多样又高度相似的基因组位点仍然不清楚。吴强课题组前期在CTCF调控基因表达和染色质高级结构组装方面进行了一系列研究工作,发现CTCF通过方向性结合原钙粘蛋白基因的启动子和增强子,引起原钙粘蛋白特异启动子与增强子的方向性环化,进而在三维染色质高级拓扑结构中相互靠近,并决定原钙粘蛋白启动子的选择。

该研究工作对于了解CTCF结合其基因组位点的方向性、多样性、灵活性、适应性、动态性和保守性等方面具有重要启示。

原文链接:

Molecular mechanism of directional CTCF recognition of a diverse range of genomic sites

原文摘要:

CTCF, a conserved 3D genome architecture protein, determines proper genome-wide chromatin looping interactions through directional binding to specific sequence elements of four modules within numerous CTCF-binding sites (CBSs) by its 11 zinc fingers (ZFs). Here, we report four crystal structures of human CTCF in complex with CBSs of the protocadherin (Pcdh) clusters. We show that directional CTCF binding to cognate CBSs of the Pcdh enhancers and promoters is achieved through inserting its ZF3, ZFs 4-7, and ZFs 9-11 into the major groove along CBSs, resulting in a sequence-specific recognition of module 4, modules 3 and 2, and module 1, respectively; and ZF8 serves as a spacer element for variable distances between modules 1 and 2. In addition, the base contact with the asymmetric “A” in the central position of modules 2-3, is essential for directional recognition of the CBSs with symmetric core sequences but lacking module 1. Furthermore, CTCF tolerates base changes at specific positions within the degenerated CBS sequences, permitting genome-wide CTCF binding to a diverse range of CBSs. Together, these complex structures provide important insights into the molecular mechanisms for the directionality, diversity, flexibility, dynamics, and conservation of multivalent CTCF binding to its cognate sites across the entire human genome.

来源: Cell Research 浏览次数:0

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