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Cell Res:中科院生化细胞所童明汉研究组揭示m6A RNA修饰在哺乳动物精子发生中的作用及其机制

摘要 : 2017年9月15日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所童明汉研究组与芝加哥大学何川教授实验室、清华大学杨雪瑞教授课题组共同合作完成的研究成果

2017年9月15日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所童明汉研究组与芝加哥大学何川教授实验室、清华大学杨雪瑞教授课题组共同合作完成的研究成果“Mettl3/Mettl14-mediated mRNA N6-methyladenosine modulates murine spermatogenesis”。研究绘制了小鼠不同发育阶段生精细胞的m6A RNA修饰图谱,揭示了m6A RNA修饰通过调控精子发生过程中关键基因的转录后翻译,从而控制精子发生的分子机制。博士研究生林震为本文的第一作者,童明汉研究员、何川教授和杨雪瑞教授研究员为论文通讯作者。

精子发生是一个高度复杂和特化的细胞发育过程,包括精原细胞增殖、精母细胞减数分裂和精子形成三个阶段。精子发生过程中的基因表达在转录水平、转录后水平及翻译水平上受到精密的调控,从而确保精子发生不同阶段功能特异基因的准确表达。例如,在长形精子阶段,细胞转录停止;其功能所需的mRNA在精母细胞或圆形精子阶段就已经转录生成,而一直处于翻译抑制状态,直到长形精子阶段再被翻译激活。因此,转录后调控及翻译调控在这一过程中发挥着尤为重要作用。 m6A RNA修饰是一种广泛而保守的表观遗传修饰,已有的体外研究表明m6A RNA修饰参与mRNA的降解、储存、可变剪接等多种转录后调控以及翻译调控。然而,对m6A RNA修饰是否以及如何在生理条件下调控哺乳动物器官发生和发育包括精子发生所知甚少。

应用m6A RNA甲基转移酶METTL3和/或METTL14的条件性基因敲除小鼠模型,在早期生精细胞(gonocyte)内,只要敲除METTL3或METTL14,均可导致精原干细胞丢失;在相对后期生精细胞(type A1spermatogonia)内,只有复合敲除METTL3和METTL14,才能够导致精子形成障碍。应用m6A-seq,研究人员绘制了精子发生不同发育阶段的生精细胞m6A RNA修饰动态变化图谱。结合该图谱,以及应用 RNA-Seq以及Ribosome profiling技术,研究发现失活m6A甲基转移酶后,其介导的m6A RNA修饰水平显著降低,导致调控精原干细胞命运决定和精子形成的相关基因转录后翻译效率显著变化。

原文链接:

Mettl3/Mettl14-mediated mRNA N6-methyladenosine modulates murine spermatogenesis

原文摘要:

Spermatogenesis is a differentiation process during which diploid spermatogonial stem cells (SSCs) produce haploid spermatozoa. This highly specialized process is precisely controlled at the transcriptional, posttranscriptional, and translational levels. Here we report that N6-methyladenosine (m6A), an epitranscriptomic mark regulating gene expression, plays essential roles during spermatogenesis. We present comprehensive m6A mRNA methylomes of mouse spermatogenic cells from five developmental stages: undifferentiated spermatogonia, type A1spermatogonia, preleptotene spermatocytes, pachytene/diplotene spermatocytes, and round spermatids. Germ cell-specific inactivation of the m6A RNA methyltransferase Mettl3 or Mettl14 with Vasa-Cre causes loss of m6A and depletion of SSCs. m6A depletion dysregulates translation of transcripts that are required for SSC proliferation/differentiation. Combined deletion of Mettl3 and Mettl14 in advanced germ cells with Stra8-GFPCre disrupts spermiogenesis, wheras mice with single deletion of either Mettl3 or Mettl14 in advanced germ cells show normal spermatogenesis. The spermatids from double-mutant mice exhibit impaired translation of haploid-specific genes that are essential for spermiogenesis. This study highlights crucial roles of mRNA m6A modification in germline development, potentially ensuring coordinated translation at different stages of spermatogenesis.

来源: Cell Research 浏览次数:0

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