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Nat Commun:中国农业大学于政权教授课题组发现乳腺癌重要调控因子

摘要 : 2017年10月19日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了中国农业大学生物学院于政权教授课题组的一篇最新研究成果,课题组研究发现一个进化高度保守的短链非编码RNA(microRNA——miR-31),该基因是乳腺发育和乳腺癌细胞增殖与转移过程中的重要调控因子。

2017年10月19日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了中国农业大学生物学院于政权教授课题组的一篇最新研究成果,课题组研究发现一个进化高度保守的短链非编码RNA(microRNA——miR-31),该基因是乳腺发育和乳腺癌细胞增殖与转移过程中的重要调控因子。研究发现为microRNA作为乳腺癌治疗的靶标提供了新的思路。

于政权介绍说,乳腺发育主要是在出生后完成,其发育受到雌激素和孕激素等多种激素的调控。在乳腺上皮中存在一群能够自我更新和分化成多种细胞类型的多能性乳腺干细胞。多能乳腺干细胞的数量和分化受到孕激素的调控,在青春期乳腺发育和怀孕期泌乳小泡形成过程中发挥重要作用。但是,受环境污染、饮食和激素等多种因素影响,正常的乳腺上皮细胞有可能癌化形成乳腺肿瘤。

当前,乳腺癌仍占据女性恶性肿瘤死亡率的首位,并且发病倾向年轻化。乳腺癌的发病率在中国持续增加,已显著高于世界平均增长速度,严重影响了人们的健康水平。因此,找到有效的乳腺癌治疗手段是至关重要的。我校博士生吕聪同学解释说:“一个称为miR-31的microRNA表达水平受孕激素调控在乳腺干细胞中高表达,同时,其在一类恶性程度很高的三阴性乳腺癌中高表达,预示着其可能在乳腺发育和乳腺癌发生过程中发挥重要作用”。

于政权课题组研究发现,在小鼠乳腺发育过程中,NF-kB信号通路介导了孕激素对miR-31的表达调控。进而发现miR-31在青春期可以抑制乳腺发育早熟,在怀孕期抑制泌乳小泡细胞过早分化,并通过激活Wnt信号通路维持乳腺干细胞的自我更新,从而在乳腺发育过程中发挥重要作用。

已有研究表明:RANKL/RANK和Akt信号通路的过度激活在乳腺癌的发生和转移过程发挥关键作用,然而其下游的分子信号机制并不完全清楚。

在于政权课题组研究中,他们发现RANKL/RANK和Akt信号通路激活可以在人乳腺癌组织中引起miR-31表达水平的提高。深入的研究发现,miR-31能够促进乳腺癌干细胞的肿瘤起始能力,同时可以加快乳腺癌细胞的肺转移。相反,miR-31抑制剂可以显著抑制乳腺肿瘤的生长和转移。该研究结果显示miR-31在乳腺癌中是重要的促癌基因,为乳腺癌的早期诊断和药物设计提供新的靶点。

于政权说,他们近期发表的研究成果已表明miR-31在结肠癌中也发挥重要的促癌作用。这预示miR-31作为促癌基因可能具有广谱性。因此,利用miR-31设计靶向的癌症治疗药物具有很好的应用潜力。于政权课题组致力于利用基因变化和基因敲除小鼠模拟疾病发生过程,同时探究营养小分子在肠道健康和疾病中的功能。

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原文链接:

MiR-31 promotes mammary stem cell expansion and breast tumorigenesis by suppressing Wnt signaling antagonists

原文摘要:

MicroRNA-mediated post-transcriptional regulation plays key roles in stem cell self-renewal and tumorigenesis. However, the in vivo functions of specific microRNAs in controlling mammary stem cell (MaSC) activity and breast cancer formation remain poorly understood. Here we show that miR-31 is highly expressed in MaSC-enriched mammary basal cell population and in mammary tumors, and is regulated by NF-κB signaling. We demonstrate that miR-31 promotes mammary epithelial proliferation and MaSC expansion at the expense of differentiation in vivo. Loss of miR-31 compromises mammary tumor growth, reduces the number of cancer stem cells, as well as decreases tumor-initiating ability and metastasis to the lung, supporting its pro-oncogenic function. MiR-31 modulates multiple signaling pathways, including Prlr/Stat5, TGFβ and Wnt/β-catenin. Particularly, it activates Wnt/β-catenin signaling by directly targeting Wnt antagonists, including Dkk1. importantly, Dkk1 overexpression partially rescues miR31-induced mammary defects. Together, these findings identify miR-31 as the key regulator of MaSC activity and breast tumorigenesis.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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