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Nature子刊:中科院广州健康院刘兴国课题组揭示异染色质松散因子“开锁-微信”模式

摘要 : 2017年10月12日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Death & Disease》杂志在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组的一篇研究论文

2017年10月12日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Death & Disease》杂志在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组的一篇研究论文,论文题为Gadd45a opens up the promoters regions of miR-295 facilitating pluripotency induction。研究人员发现在体细胞重编程为诱导多能干细胞过程中,异染色质松散因子Gadd45a特异结合在miR-295启动子上并打开启动子区,激活miR-295的表达,从而提高重编程效率。该研究揭示了Gadd45a精确靶向miR-290 cluster来调控细胞命运转变的新通路,是非编码RNA在染色质水平被精确开启的新模式。

短链非编码RNAs(microRNAs,miRNAs)参与调控了诸如发育、代谢、癌症等多种生理病理过程。近年来,研究报道miRNAs在多能性维持和细胞编程与重编程过程中发挥着非常重要的作用,然而细胞命运调控中miRNAs在染色质水平如何被调控的表观遗传机制仍然是个谜。

研究团队前期发表在EMBO Reports上的研究筛选到异染色质松散因子Gadd45a作为新型因子,开发出新的更高效的重编程方法。研究组运用转录组学系统鉴定Gadd45a的miRNA靶点,发现在体细胞重编程过程中Gadd45a特异激活miR-290簇的表达。

研究组进一步研究发现,Gadd45a通过结合在miR-295的启动子上,并打开启动子区的染色质,使这一区域的H3K9Ac和H3K27Ac水平上升,激活miR-295的表达,从而提高了重编程效率。这就像细胞要获得多能性,miR-295这条“微信” (miRNA signal)是必需的,但是被异染色质上锁了、无法发出,而Gadd45a精确“开锁”(opening the promoter regions),发出了miR-295这条“微信”,帮助细胞建立起多能性。这一工作是细胞命运调控中非编码RNA在染色体水平被精确开启的“开锁-微信”(opening the promoter regions-miRNA signal)新模式。

细胞命运调控中Gadd45a-miRNA290簇精确作用的这一全新通路的发现具有重要意义。Gadd45a蛋白(生长抑制及DNA损伤诱导蛋白)是重要的应激因子,在细胞存在紫外、低氧、高温、渗透压、辐射等环境和药物压力时高表达;同时在发育、衰老、癌症等生理病理中发挥重要作用。Gadd45a的作用机制主要是参与调控了细胞周期和DNA损伤修复。miR-290簇在多能干细胞中高度表达,通过调控细胞周期、多能性基因表达等来参与多能干细胞的自我更新和胚胎的早期发育,而新发现的Gadd45a和miR-290簇精确作用在以上多种应激、发育、病理条件下可能都发挥重要作用。

体细胞重编程过程中Gadd45a激活miR-295的“开锁-微信”新模式

原文链接:

Gadd45a opens up the promoter regions of miR-295 facilitating pluripotency induction

原文摘要:

MicroRNAs (miRNAs) play crucial roles in the establishment of pluripotent state by controlling pluripotent network. However, the molecular mechanisms controlling miRNAs during somatic cell reprogramming remain obscure. In this study, we show Gadd45a (growth arrest and DNA-damage-inducible protein 45a) enhances reprogramming by activating miR-295. Furthermore, we show that Gadd45a binds the promoter regions of miR-295. Nuclease accessibility assay indicates that Gadd45a opens the promoter regions of miR-295. Levels of H3K9Ac and H3K27Ac on the promoter regions of miR-295 were also increased. In conclusion, our results indicate that Gadd45a relaxes the promoter regions of miR-295 and promotes the expression of miR-295 during reprogramming, implying a concise mechanism of Gadd45a and miR-290 cluster cooperation in cell-fate determination.

来源: Cell Death & Disease 浏览次数:0

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