nature

当前位置: Nature » 基因&基因组学 » 正文

Nat Med:复旦大学王陈继课题组等发表前列腺癌精准医学研究成果

摘要 : 2017年8月14日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊、国际顶级生物医学期刊《Nature Medicine》杂志在线发表了复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室、遗传与发育协同创新中心青年副研究员王陈继带领的课题组与美国梅奥医学中心(Mayo Clinic)黄浩杰教授、第二军医大学院士孙颖浩的研究团队合作的一篇研究论文

2017年8月14日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊、国际顶级生物医学期刊《Nature Medicine》杂志在线发表了复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室、遗传与发育协同创新中心青年副研究员王陈继带领的课题组与美国梅奥医学中心(Mayo Clinic)黄浩杰教授、第二军医大学院士孙颖浩的研究团队合作的一篇研究论文,论文题为“《前列腺癌中由SPOP基因突变导致BET蛋白稳定及AKT-mTORC1信号通路激活介导的BET抑制剂天然耐药》Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation”,研究论文报道了前列腺癌精准医学研究成果。复旦大学副研究员章平肇、博士后高昆,美国梅奥医学中心(Mayo Clinic)博士王德解、赵瑜,第二军医大学副教授任善成为论文的共同第一作者。王陈继、黄浩杰和孙颖浩为论文的共同通讯作者。

前列腺癌是目前全世界男性第二大癌症,每年造成超过25万人死亡。我国前列腺癌的发病率虽低于西方国家,但随着社会老龄化、人口城市化、膳食结构西方化,前列腺癌发病率呈显著增长趋势,已位列我国男性癌症发病率的第六位,对男性的生命健康构成严重威胁。目前,常规手术治疗、内分泌及化学药物疗法已进入发展平台期,难以进一步提高疗效,寻找治疗前列腺癌的新方法迫在眉睫。

前列腺癌发生发展的遗传因素复杂多样,存在显著的肿瘤异质性,不同患者的肿瘤在基因组序列、表观遗传学等分子水平上存在巨大差异。这种差异直接导致了相同病理类型的前列腺癌患者对治疗药物的反应(耐药性)也不尽相同。随着高通量测序技术的快速发展,前列腺癌的“精准治疗”初露曙光。对肿瘤的整个基因组的遗传变异能够实现精确分析,而测序成本的迅速下降也使得测序技术能够为普通患者提供便利,准确判读其体内独有的基因突变情况。但是,目前在肿瘤基因组遗传变异的意义解读和寻找相应的分子靶向治疗手段两方面的工作仍然十分艰巨。

前列腺癌基因组的大样本测序研究发现,四分之三的前列腺癌可根据其关键癌/抑癌基因的突变分为七个分子亚型,包括ETS家族基因融合(ERG、ETV1、ETV4或FLI1),SPOP、FOXA1和IDH1基因点突变,另有四分之一的前列腺癌是由其他未知的遗传改变驱动。

该研究聚焦于SPOP突变的前列腺癌分子亚型。SPOP是一个介导蛋白质泛素化修饰的E3泛素连接酶亚基,目前对其生物学功能知之甚少。2012年,SPOP被首次发现在大约10%的前列腺癌样本中发生点突变。这一亚型肿瘤通常伴有CHD1基因缺失、雄激素受体活性上升和基因组DNA甲基化水平较高等分子特征。然而SPOP突变是如何导致前列腺癌?对该亚型前列腺癌有没有好的分子靶向治疗策略? 这些问题亟待解决。

该研究首次发现BET蛋白是SPOP的作用底物。BET蛋白(BRD2、3和4)是一类可以和乙酰化组蛋白结合的表观遗传学调控蛋白,它控制了C-Myc、PIM1和BCL2等促生长、抗凋亡靶基因的转录。BET蛋白是目前以表观遗传蛋白为靶点的抗肿瘤药物设计的“明星分子”。BET小分子抑制剂如JQ1、

iBET对多种肿瘤细胞表现出极佳的杀伤效果,已在前列腺癌中开展一期临床试验。正常细胞中SPOP通过蛋白酶体途径促进BET蛋白的泛素化降解,将BET蛋白维持在较低水平。SPOP突变导致其与BET蛋白的相互作用及其促进BET蛋白泛素化降解的能力大为降低,BET蛋白在肿瘤组织中大量积累。BET蛋白积累促进了胆固醇合成相关代谢酶类(如FDFT1, DHCR24等)和小GTP酶 Rac1的转录,进而激活

AKT-mTORC1信号通路,促进肿瘤细胞的恶性增殖。有趣的是,肿瘤中SPOP突变导致的BET蛋白大量积累,使得BET抑制剂对前列腺癌细胞的杀伤作用大为减弱。但是BET抑制剂和AKT抑制剂联用的话,则又可以恢复前列腺癌细胞对BET抑制剂的敏感性。

该研究部分阐明了SPOP突变促进肿瘤恶性增殖的分子机制,同时揭示了SPOP突变亚型前列腺癌对BET抑制剂存在天然耐药现象。单独BET抑制剂对这一亚型肿瘤的治疗效果可能不佳,但和AKT抑制剂联合使用能有效逆转BET抑制剂耐药。这些信息为该亚型前列腺癌的精准治疗提供了理论指导。

原文链接:

Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation

原文摘要:

Bromodomain and extraterminal domain (BET) protein inhibitors are emerging as promising anticancer therapies. The gene encoding the E3 ubiquitin ligase substrate-binding adaptor speckle-type POZ protein (SPOP) is the most frequently mutated in primary prostate cancer. Here we demonstrate that wild-type SPOP binds to and induces ubiquitination and proteasomal degradation of BET proteins (BRD2, BRD3 and BRD4) by recognizing a degron motif common among them. In contrast, prostate cancer–associated SPOP mutants show impaired binding to BET proteins, resulting in decreased proteasomal degradation and accumulation of these proteins in prostate cancer cell lines and patient specimens and causing resistance to BET inhibitors. Transcriptome and BRD4 cistrome analyses reveal enhanced expression of the GTPase RAC1 and cholesterol-biosynthesis-associated genes together with activation of AKT–mTORC1 signaling as a consequence of BRD4 stabilization. Our data show that resistance to BET inhibitors in SPOP-mutant prostate cancer can be overcome by combination with AKT inhibitors and further support the evaluation of SPOP mutations as biomarkers to guide BET-inhibitor-oriented therapy in patients with prostate cancer.

来源: Nature Medicine 浏览次数:0

热门文章TOP

RSS订阅 - 填写您的邮件地址,订阅我们的精彩内容: - 网站地图
网站联系电话:020-87540820 备案号:粤ICP备11050685号-8 增值电信业务经营许可证:粤B2-20120479
©2011-2015 生物帮 All rights reserved.