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Nature:清华大学颉伟研究组报道哺乳动物着床前胚胎染色体三维结构重编程

摘要 : 2017年7月13日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下《Nature》杂志在线发表了清华大学生命科学学院、生命中心颉伟研究组、交叉信息学院曾坚阳组、自动化系汪小我组、张奇伟研究组以及美国索尔克生物研究所Jesse Dixon组合作的题为《哺乳动物早期胚胎发育过程中染色体三维结构的亲本特异重编程》(Allelic reprogramming of 3D chromatin architecture during early mammalian development)的研究论文

2017年7月13日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下《Nature》杂志在线发表了清华大学生命科学学院、生命中心颉伟研究组、交叉信息学院曾坚阳组、自动化系汪小我组、张奇伟研究组以及美国索尔克生物研究所Jesse Dixon组合作的题为《哺乳动物早期胚胎发育过程中染色体三维结构的亲本特异重编程》(Allelic reprogramming of 3D chromatin architecture during early mammalian development)的研究论文,研究论文系统报道了哺乳动物染色体三维结构在着床前胚胎发育过程中的动态重编程过程。博士生杜振海为本文第一作者,颉伟研究员为本文通讯作者。

在真核生物中,线性DNA通过多层级地折叠以特定的三维结构存在于细胞核中。染色质的三维结构对于基因表达调控、DNA复制和重组等过程都具有至关重要的作用。例如基因组上的增强子(enhancer)可以通过形成染色质环结构与线性距离可能很远的启动子(promoter)相互作用以促进基因表达。近些年来,借助Hi-C(whole genome chromosome conformation capture)等染色质三维结构研究技术,科研人员获得了不同物种多种类型细胞的全基因组染色体三维结构信息。研究过程中,人们发现了拓扑结构域(TADs, topologically associated domain)作为染色体三维结构的基本单位普遍存在于多个物种,而且这种结构在不同细胞类型甚至不同物种中非常保守。此外,染色质可被分为两类大的区室结构(Compartment A/B)。其中compartment A与染色质开放区域、高基因密度区域以及转录活跃区域有很好的相关性。而compartment B则经常出现在异染色质、基因荒漠(gene desert)和低转录区域。然而,由于细胞数量和实验手段的限制,染色体三维结构在哺乳动物早期胚胎发育过程中的动态变化却鲜为人知。清华大学颉伟研究组通过优化Hi-C技术,开发出了一套适用于极少量细胞的Hi-C技术(sisHi-C, small scale in situ Hi-C),并成功将其应用于小鼠早期胚胎发育过程中染色体三维结构的研究中,揭示了哺乳动物受精前后染色体三维结构的亲本特异重编程过程。

研究中,研究人员发现精子保留了经典的染色体高级结构包括拓扑结构域(TADs)和区室结构。相反,卵子(MII oocyte)染色体呈现出一种均一性结构,并且缺乏拓扑结构域(TADs)和区室结构(compartment)。令人惊奇的是,在受精后,染色体的三维结构迅速呈现为一种极其松散的状态。研究人员同时发现,不同于普通细胞,在早期胚胎发育过程中染色体三维结构的建立非常缓慢。这一过程表现为整个着床前发育过程拓扑结构域(TADs)的逐渐巩固以及染色体区室(compartment A/B)的逐渐隔离。此外,研究人员通过分别对来源于父本和母本的两套基因组进行研究发现,在胚胎发育早期尽管原核已经融合,两套亲本基因组在空间上仍然是保持部分分离状态。另外,在受精卵中二者的染色体区室结构(compartment)显著不同。这种亲本基因组在空间上的分离和染色体区室结构(compartment)的差异直到8细胞阶段仍然存在。最后,研究者发现在抑制合子基因组激活(ZGA,zygotic genome activation)的情况下,染色体三维结构仍然能够部分建立。综上所述,这一工作发现染色体的三维结构在受精后首先呈现出一种极其松散的状态,并在随后的胚胎早期发育过程中逐步地以亲本特异的方式建立和成熟。

图. 染色体三维结构在小鼠早期胚胎发育过程中的重编程模型

原文链接:

Allelic reprogramming of 3D chromatin architecture during early mammalian development

原文摘要:

In mammals, chromatin organization undergoes drastic reprogramming after fertilization1. However, the three-dimensional structure of chromatin and its reprogramming in preimplantation development remain poorly understood. Here, by developing a low-input Hi-C (genome-wide chromosome conformation capture) approach, we examined the reprogramming of chromatin organization during early development in mice. We found that oocytes in metaphase II show homogeneous chromatin folding that lacks detectable topologically associating domains (TADs) and chromatin compartments. Strikingly, chromatin shows greatly diminished higher-order structure after fertilization. Unexpectedly, the subsequent establishment of chromatin organization is a prolonged process that extends through preimplantation development, as characterized by slow consolidation of TADs and segregation of chromatin compartments. The two sets of parental chromosomes are spatially separated from each other and display distinct compartmentalization in zygotes. Such allele separation and allelic compartmentalization can be found as late as the 8-cell stage. Finally, we show that chromatin compaction in preimplantation embryos can partially proceed in the absence of zygotic transcription and is a multi-level hierarchical process. Taken together, our data suggest that chromatin may exist in a markedly relaxed state after fertilization, followed by progressive maturation of higher-order chromatin architecture during early development.

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