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Nat Commun:上海交大胡国宏研究组揭示MicroRNA-182在肿瘤细胞对TGFβ应答调控作用

摘要 : 2016年12月20日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了上海交通大学医学院健康科学研究所胡国宏研究组题为“MicroRNA-182 Targets SMAD7 to Potentiate TGFβ-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition and Metastasis of Cancer Cells”的最新研究成果。

 2016年12月20日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了上海交通大学医学院健康科学研究所胡国宏研究组题为“MicroRNA-182 Targets SMAD7 to Potentiate TGFβ-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition and metastasis of Cancer Cells”的最新研究成果。研究论文揭示了microRNA-182 (miR-182)在肿瘤细胞对TGFβ应答过程中的调控作用。博士研究生余静宜,雷蓉等为论文第一作者,胡国宏研究员为论文通讯作者。

转化生长因子(TGFβ)在生物发育过程中有非常重要的作用,而在肿瘤转移中,TGFβ引起肿瘤细胞的上皮-间充质转化和侵袭转移。尤其是在乳腺癌的骨转移中,TGFβ信号介导了癌细胞与骨微环境的相互作用,癌细胞中TGFβ信号的持续过度激活对转移灶的形成非常关键。在正常细胞中,细胞可通过激活抑制性SMAD蛋白SMAD7实现对TGFβ的负反馈调节,但在癌细胞中可能存在着这种负反馈调节的失控,而这种失控可能是肿瘤进展和转移的重要特点。因此,揭示肿瘤细胞对应答TGFβ过程中的调控机制的研究显得十分重要。

博士研究生余静宜、雷蓉等研究发现TGFβ可以促进肿瘤细胞miR-182的转录,而miR-182通过靶向抑制SMAD7的翻译从而阻断对TGFβ的负反馈调节,引起肿瘤细胞TGFβ的持续增强,促进TGFβ引起的癌细胞上皮-间充质转化及肿瘤侵袭,以及在骨中肿瘤-破骨细胞的互作和骨转移灶形成。

研究发现了肿瘤骨转移过程中重要的调控因子miR-182,确定了miR-182通过抑制靶基因SMAD7促进肿瘤细胞对TGFβ的响应,进一步阐明了肿瘤转移过程中关键的TGFβ信号通路的调控机制,也提示了miR-182有可能成为临床上解决肿瘤转移的一个新的重要靶点。

TGFβ可以促进肿瘤细胞miR-182的转录,而miR-182通过靶向抑制SMAD7的翻译阻断对TGFβ的负反馈调节,引起肿瘤细胞TGFβ的持续增强,促进TGFβ引起的癌细胞上皮-间充质转化及肿瘤侵袭,以及在骨中肿瘤-破骨细胞的互作和骨转移灶形成

原文链接:

MicroRNA-182 Targets SMAD7 to Potentiate TGFβ-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition and metastasis of Cancer Cells

原文摘要:

The transforming growth factor β (TGFβ) pathway plays critical roles during cancer cell epithelial-mesenchymal transition (EMT) and metastasis. SMAD7 is both a transcriptional target and a negative regulator of TGFβ signalling, thus mediating a negative feedback loop that may potentially restrain TGFβ responses of cancer cells. Here, however, we show that TGFβ treatment induces SMAD7 transcription but not its protein level in a panel of cancer cells. Mechanistic studies reveal that TGFβ activates the expression of microRNA-182 (miR-182), which suppresses SMAD7 protein. miR-182 silencing leads to SMAD7 upregulation on TGFβ treatment and prevents TGFβ-induced EMT and invasion of cancer cells. Overexpression of miR-182 promotes breast tumour invasion and TGFβ-induced osteoclastogenesis for bone metastasis. Furthermore, miR-182 expression inversely correlates with SMAD7 protein in human tumour samples. Therefore, our data reveal the miR-182-mediated disruption of TGFβ self-restraint and provide a mechanism to explain the unleashed TGFβ responses in metastatic cancer cells.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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