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Nat Commun:军事医科学院周钢桥研究员等发现新抗乙肝病毒基因INTS10

摘要 : 2016年5月31日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》在线发表了中国军事医学科学院放射与辐射医学研究所周钢桥研究员、张红星副研究员和贺福初院士团队联合广西医科大学的莫曾南教授研究组,南京医科大学的沈洪兵教授研究组以及中山大学肿瘤防治中心的曾益新院士研究组联合历时6年的一篇研究论文

 2016年5月31日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》在线发表了中国军事医学科学院放射与辐射医学研究所周钢桥研究员、张红星副研究员和贺福初院士团队联合广西医科大学的莫曾南教授研究组,南京医科大学的沈洪兵教授研究组以及中山大学肿瘤防治中心的曾益新院士研究组联合历时6年的一篇研究论文,论文首次发现整合因子复合体基因INTS10可通过RIG-I样受体信号通路激活机体的先天性免疫功能,发挥抑制乙肝病毒复制的作用。这一成果揭示了整合因子复合体具有此前从未被发现的抑制病原微生物感染的新功能,为整合因子复合体的研究开辟了新的方向;同时,有助于深入了解乙肝病毒慢性感染的分子机制,为其有效防治提供了理论依据和新的候选生物靶标。

军事医学科学院放射与辐射医学研究所的在读博士生李元丰等是这篇论文的第一作者。军事医学科学院放射与辐射医学研究所的周钢桥研究员、张红星副研究员和贺福初院士,广西医科大学的莫曾南教授,南京医科大学的沈洪兵教授以及中山大学肿瘤防治中心的曾益新院士是这篇论文的共同通讯作者。

乙肝病毒感染是我国的高发疾病,也是我国最严重、最广泛的传染病,我国约有1.2亿乙肝病毒慢性携带者,预防和治疗慢性乙肝涉及国计民生、意义重大。为了发现与乙肝病毒慢性感染相关的易感基因或抗性基因,周钢桥科研团队牵头联合广西医科大学、南京医科大学和中山大学肿瘤防治中心等机构的研究人员,汇集了一万余例来自中国汉族人群的全基因组分型数据,从中筛选出1,251例乙肝病毒慢性携带者和1,057例已自然清除乙肝病毒感染的对照个体,系统比较了这两组人群间的遗传学差异。随后,在来自国内另外4个地区共计3,905例乙肝病毒慢性携带者和3,356例对照个体中对这些遗传差异进行了大规模验证,最终在染色体8p21.3位置发现了一个全新的与乙肝病毒慢性感染相关的基因区域。进一步的遗传学分析和功能研究显示,8p21.3区域的INTS10基因能够激活细胞内RIG-I样受体通路中的关键分子IRF3,并显著促进III型干扰素的表达,最终发挥抑制乙肝病毒复制的功能。与此一致,在慢性乙肝病人临床样本中的分析显示,与对照个体相比乙肝病毒慢性携带者外周血中的INTS10蛋白表达水平显著降低。而且,乙肝病毒慢性携带者体内INTS10蛋白的表达水平越低,其RIG-I样受体通路的活性就越弱,乙肝病毒DNA含量和表面抗原水平就越高。

这项研究成果从遗传学、病毒学、功能和分子机制等多个角度在国际上首次揭示了INTS10是乙肝病毒感染的一个新型抗性基因,为未来基于INTS10的抗病毒措施的研发奠定了基础。整合因子复合体是一种多功能蛋白质复合物,由至少12个成员(INTS1至INTS12)组成,该复合体能够介导RNA的加工,进而在基因组DNA损伤应答、肿瘤的发生发展等方面发挥重要作用。但是,以往未发现整合因子复合体成员在乙肝病毒或其它病原微生物感染致病过程中发挥作用。因此,这项研究首次发现该复合体具有一种此前未知的新功能,从而为整合因子复合体的研究以及病原微生物的感染机制研究提供了新的视角。众所周知,干扰素诱发的免疫反应是抵御乙肝病毒感染的关键,但是以往的研究主要集中在机体免疫细胞分泌的I型干扰素(IFN-α/β)和II型干扰素(IFN-γ)上。这项研究发现肝细胞本身其实还具有分泌III型干扰素(IFN-λ)进而发挥抑制乙肝病毒复制的作用,从而为III型干扰素治疗慢性乙肝提供了新的理论依据。

周钢桥研究员的科研团队长期从事中国人群复杂疾病的遗传易感性研究、疾病相关基因的功能和作用机制研究、以及肝癌的整合生物学研究,曾发现中国人群慢性乙型肝炎、SARS、肝癌和鼻咽癌等多种复杂疾病的系列遗传易感基因。例如,曾主持完成了国际上首项肝癌的全基因组关联研究,鉴定了一个全新的肝癌易感基因区域1p36.22,并阐明其在肝癌发生发展中的作用机制。

原文链接:

Genome-wide association study identifies 8p21.3 associated with persistent hepatitis B virus infection among Chinese

原文摘要:

Hepatitis B virus (HBV) infection is a common infectious disease. Here we perform a genome-wide association study (GWAS) among Chinese populations to identify novel genetic loci involved in persistent HBV infection. GWAS scan is performed in 1,251 persistently HBV infected subjects (PIs, cases) and 1,057 spontaneously recovered subjects (SRs, controls), followed by replications in four independent populations totally consisting of 3,905 PIs and 3,356 SRs. We identify a novel locus at 8p21.3 (index rs7000921, odds ratio=0.78, P=3.2 × 10−12). Furthermore, we identify significant expression quantitative trait locus associations for INTS10 gene at 8p21.3. We demonstrate that INST10 suppresses HBV replication via IRF3 in liver cells. In clinical plasma samples, we confirm that INST10 levels are significantly decreased in PIs compared with SRs, and negatively correlated with the HBV load. These findings highlight a novel antiviral gene INTS10 at 8p21.3 in the clearance of HBV infection.

来源: Nature Communications 浏览次数:60

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