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Cell Res:浙大李晓明实验室揭示瑞特综合征的胆碱能新机制

摘要 : 2016年4月22日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》在线发表了浙江大学医学院教授李晓明课题组最新的研究论文。

 2016年4月22日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》在线发表了浙江大学医学院教授李晓明课题组最新题为”Loss of MeCP2 in cholinergic neurons causes part of RTT-like phenotypes via α7 receptor in hippocampus”的研究论文。研究发现表明尼古丁有望治疗瑞特综合征,文章指出位于大脑海马区的α7乙酰胆碱受体可能是治疗瑞特综合征的潜在靶点。博士生张颖和曹淑霞为论文共同第一作者,李晓明教授为通讯作者。

琦琦(化名)今年三岁半了,笑起来甜甜的,但她不会说话、不会咀嚼、不会走路,甚至对爸爸妈妈的呼唤也无动于衷。这种疾病医学上称之为Rett综合征( Rett syndrome ,RTT ) ,目前没有任何药物对它有效,被成为“世纪绝症”。Rett综合征主要累及女孩,发病率在1/10000到1/15000分之一之间,是一种基因突变导致的神经神经系统发育异常性疾病。

本论文报道了胆碱能系统通过调控GABA在瑞特综合征发病机制中的作用,并提出α7乙酰胆碱受体可能是治疗瑞特综合征的潜在靶点。

“胆碱能系统是大脑中重要的神经调制系统,与学习,记忆密切相关。中枢胆碱能系统的紊乱可以影响睡眠,造成帕金森等中枢神经系统疾病。”李晓明介绍,课题组近年来致力于研究大脑胆碱能和GABA系统在神经精神疾病中的作用,并寻找相应的治疗靶点。

研究人员在胆碱能系统中敲除瑞特综合征的致病基因,结果发现,基因敲除小鼠的社交能力与正常小鼠相比明显降低,同时,转基因小鼠患癫痫的风险显著增加。“我们发现,转基因小鼠的海马中烟碱型乙酰胆碱受体表达降低。”第一作者之一,博士生张颖说,“这个现象提醒我们,如果我们用特异性的药物去刺激剩下的烟碱型乙酰胆碱受体,能不能改善转基因小鼠相关的行为呢?”

尼古丁,俗名烟碱,是一种存在于茄科植物中的生物碱。课题组尝试在小鼠的大脑的海马区注射尼古丁,通过相关行为学检测发现:转基因小鼠的社会交往能力渐渐恢复了。

也许你会联想到,香烟的有效成分是尼古丁,那么吸烟能不能治疗瑞特综合征或者改善部分症状呢?张颖认为:香烟中的尼古丁可以透过血脑屏障到达中枢神经系统,因此这是很有可能的,但还需要进一步的研究。

研究首次发现胆碱能系统在瑞特综合征发病中的作用,发现了相应的分子靶点,为瑞特综合征以及相关神经精神疾病的治疗提供了新的思路和依据。

原文链接:

Loss of MeCP2 in cholinergic neurons causes part of RTT-like phenotypes via α7 receptor in hippocampus

原文摘要:

Mutations in the X-linked MECP2 gene cause Rett syndrome (RTT), an autism spectrum disorder characterized by impaired social interactions, motor abnormalities, cognitive defects and a high risk of epilepsy. Here, we showed that conditional deletion of Mecp2 in cholinergic neurons caused part of RTT-like phenotypes, which could be rescued by re-expressing Mecp2 in the basal forebrain (BF) cholinergic neurons rather than in the caudate putamen of conditional knockout (Chat-Mecp2−/y) mice. We found that choline acetyltransferase expression was decreased in the BF and that α7 nicotine acetylcholine receptor signaling was strongly impaired in the hippocampus of Chat-Mecp2−/ymice, which is sufficient to produce neuronal hyperexcitation and increase seizure susceptibility. Application of PNU282987 or nicotine in the hippocampus rescued these phenotypes in Chat-Mecp2−/y mice. Taken together, our findings suggest that MeCP2 is critical for normal function of cholinergic neurons and dysfunction of cholinergic neurons can contribute to numerous neuropsychiatric phenotypes.

来源: Cell Research 浏览次数:0

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