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Sci Rep:中科院生化细胞所胡红雨研究组揭示遗传突变对TDP-43蛋白的积聚和包涵体的影响

摘要 : 2016年3月31日, 国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨研究组的研究论文

 2016年3月31日, 国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨研究组的研究论文 “Two mutations G335D and Q343R within the amyloidogenic core region of TDP-43 influence its aggregation and inclusion formation”。该论文分析了四个位于TDP-43 C-端的淀粉样积聚核心的遗传相关突变,阐明了点突变对核心序列的结构转化和积聚的影响,同时进一步验证了该核心序列的结构转化在TDP-43蛋白的积聚和包涵体形成过程中所发挥的重要作用。蒋蕾蕾为论文第一作者,胡红雨研究员为论文通讯作者。

TDP-43蛋白在细胞质内发生积聚并形成包涵体是神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)和额颞叶变性 (Frontotemporal Lobar Degeneration,FTLD)的主要发病原因。在家族性和散发性的ALS和FTLD中,超过40个遗传相关的点突变被发现,这些突变大部分位于TDP-43蛋白的C-端序列。迄今只有少数几个点突变的研究比较深入,它们会加剧TDP-43蛋白的积聚和包涵体形成,破坏mRNA的轴突运输和RNA Granule的运动性,进而引起神经毒性,导致疾病的发生;但是点突变如何影响蛋白质积聚的分子机制还不是很清楚。

研究人员蒋蕾蕾等人利用生物化学和细胞生物学方法研究了四个位于C-端淀粉样积聚核心序列的突变体对TDP-43蛋白发生积聚和形成包涵体的影响。与野生型核心序列所形成的螺旋-转折-螺旋(Helix-Turn-Helix)结构相比 (Jiang-LL, et al, J Biol Chem, 2013, 288: 19614),核磁共振测试显示突变体G335D形成螺旋-环-螺旋(Helix-Loop-Helix)结构,而Q343R只保留了第一个螺旋。同时,圆二色谱研究表明,随着积聚过程的发生,G335D核心序列更易发生由α-螺旋到β-折叠的转化;而Q343R则丧失了发生结构转变的能力。而且,突变体G335D核心序列更容易积聚形成沉淀,而Q343R发生积聚形成沉淀的能力则大大降低。因此推测G335D由于两个螺旋之间的转折延伸成环结构,核心序列更容易由α-螺旋转变成β-折叠,促进了核心序列的积聚,而Q343R由于丧失了第二个螺旋,而不能发生结构转化,进而对积聚的发生不利。在细胞水平上,突变体G335D能够促进TDP-43和TDP-35的积聚和包涵体的形成,且加剧TDP-35对內源TDP-43的RNA加工功能的拮抗效应,而Q343R突变体的作用则与之相反。这些研究成果证实了淀粉样积聚核心序列的结构转化是TDP-43蛋白积聚形成包涵体的一个重要因素,加深了人们对点突变导致神经退行性疾病的认识,也为阐述ALS和FTLD疾病的病理机制提供了新的依据。

图:遗传相关突变对TDP-43蛋白的积聚和包涵体形成的影响

原文链接:

Two mutations G335D and Q343R within the amyloidogenic core region of TDP-43 influence its aggregation and inclusion formation

原文摘要:

TDP-43 is a DNA/RNA binding protein associated with TDP-43 proteinopathies. Many mutations have been identified in the flexible C-terminal region, which is implicated in the disease pathology. We investigated four point mutations in the amyloidogenic core region (residues 311–360) of TDP-43 by biochemical and spectroscopic methods. We found that the G335D mutation enhances the aggregation and inclusion formation of TDP-43 and this mutant in TDP-35 (the C-terminal fragment of 35 kDa) exaggerates the antagonist effect on RNA processing by endogenous TDP-43; wheras Q343R gives an opposite effect. As a comparison, M337V and Q331K have very little impact on the aggregation and inclusion formation of TDP-43 or TDP-35. NMR structural analysis showed that the G335D mutant in the core region forms a loop linker between the two α-helices and promotes α-to-β transition, but Q343R loses the second helix and consequently the structural transformation. Thus, the propensity of structural transformation in the amyloidogenic core of TDP-43 determines its aggregation and inclusion formation. This study may provide a molecular mechanism of the TDP-43 proteinopathies caused by genetic mutations.

来源: Scientific Reports 浏览次数:0

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