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Nat Commun:休眠的癌细胞为何会苏醒

摘要 : 近日,来自悉尼Garvan医学研究所的Tri Giang Phan和Peter Croucher带领的研究小组,在《Nature Communications》发表的一项新研究,研究人员开发出一种新的成像方法,能够在很长一段时间内跟踪体内的单个癌细胞,从而揭示了“休眠的转移癌细胞为何还能重新激活”的原因。

近日,来自悉尼Garvan医学研究所的Tri Giang Phan和Peter Croucher带领的研究小组,在《Nature Communications》发表的一项新研究,研究人员开发出一种新的成像方法,能够在很长一段时间内跟踪体内的单个癌细胞,从而揭示了“休眠的转移癌细胞为何还能重新激活”的原因。

转移性癌细胞会从肿瘤中脱离,并穿过身体去寻找它们定居的地方。有些癌细胞会去产生新的肿瘤,而其他癌细胞则会默默地等待。在早期疾病进展中这是特别危险的,因为休眠癌细胞会遇到旨在消除原发肿瘤的药物和治疗,这使得它们有机会发展出耐药性。

研究这些休眠细胞尤其困难,因为它们许多定居在骨骼中,因此很难看到它们,研究人员需要一个显微镜,可以透过骨骼,以足够高的分辨率来影像活体动物的单个细胞。他们还需要一个能够在数个月内稳定的细胞标签,可以区分休眠的细胞和分裂的细胞。

在这项研究中,研究人员用一个固定的遗传报告基因,在骨髓瘤细胞中表达GFP,然后用亲脂性的膜染料对这些细胞进行染色,这些染料只能被非分裂细胞保留。使用活体双光子显微镜和放置在胫骨的光学窗口,他们在数周的时间内,拍摄到了单个肿瘤细胞——当它们到达小鼠胫骨、并从休眠状态转换到生长活跃状态的整个过程。

Croucher在一次新闻发布会上说:“有很多休眠细胞,但只有一些被唤醒。那些被唤醒的细胞,是在不同的时间被唤醒的。我们甚至看到一些细胞,醒来之后又睡着了。这些骨髓瘤细胞尽管来自同一肿瘤细胞株,但表现的行为却如此不同,这给我们的第一个线索——这是来自细胞外部的一个信号,当它们醒来时,这个信号是受控制的。”

LentiBrite™ Lentiviral Biosensors实时监测细胞自噬,自噬小体精确定位根据细胞迁移到哪里,它们可能被成骨细胞(这些细胞构建新的骨骼或)破骨细胞(打破在正在进行的骨重塑过程中的骨骼)包围。为了探讨主要的骨细胞类型是否包含着肿瘤细胞休眠的秘密,研究人员将骨髓瘤细胞与这2种类型的细胞共同培养,或将它们单独培育在培养基中。

研究人员发现,与成骨细胞相关的骨髓瘤细胞仍然处于休眠状态。共同作者Michelle McDonald说:“这些骨衬里细胞基本上是不活跃的,所以我们可以认为,它们提供了一个安静的环境,在这个环境中,骨髓瘤细胞的睡眠不受干扰。”另一方面,当受到破骨细胞的影响时,骨髓瘤细胞开始分裂。

由于许多癌症治疗方法靶定的是分裂的细胞,研究人员检测了骨髓瘤细胞对美法仑(melphalan,骨髓瘤的常用治疗方法)的敏感性。甚至当原发性肿瘤出现了99%的减少时,仍然有休眠细胞存活下来。在治疗结束后,这些细胞对癌症的再生有促进作用。

假设通过撤回药物会使局部环境变化,可导致这些细胞重新活化,Croucher的研究小组引起了破骨细胞的增殖。正如预期的那样,这是足以重新激活胫骨中的休眠性骨髓瘤细胞。

“我们知道,骨重建存在于我们所有的人当中,所以一个多发性骨髓瘤细胞,可以通过其局部环境被破骨细胞改造,而以一种本质上随机的方式被唤醒。从本质上讲,一个癌细胞可以通过在错误的时间和错误的地点,而被唤醒。”据Croucher介绍,这些发现具有重要的临床意义。防止破骨细胞破坏骨骼,能保持骨骼中的休眠细胞,治疗骨质疏松症的药物可以做到这一点。事实上,这些药物与乳腺癌患者的生存期改善相关。

他继续说道:“另一种更激进的选择是,反其道而行之:通过激活破骨细胞和驱动骨骼破坏,来唤醒沉睡的细胞。大多数癌症治疗靶定的是活跃的分裂细胞,因此,唤醒睡眠细胞应该使它们容易受到这些疗法的影响,并最终能够消除任何残留的病灶。”

原文链接:

Osteoclasts control reactivation of dormant myeloma cells by remodelling the endosteal niche

 

原文摘要:Multiple myeloma is largely incurable, despite development of therapies that target myeloma cell-intrinsic pathways. Disease relapse is thought to originate from dormant myeloma cells, localized in specialized niches, which resist therapy and repopulate the tumour. However, little is known about the niche, and how it exerts cell-extrinsic control over myeloma cell dormancy and reactivation. In this study, we track individual myeloma cells by intravital imaging as they colonize the endosteal niche, enter a dormant state and subsequently become activated to form colonies. We demonstrate that dormancy is a reversible state that is switched ‘on’ by engagement with bone-lining cells or osteoblasts, and switched ‘off’ by osteoclasts remodelling the endosteal niche. Dormant myeloma cells are resistant to chemotherapy that targets dividing cells. The demonstration that the endosteal niche is pivotal in controlling myeloma cell dormancy highlights the potential for targeting cell-extrinsic mechanisms to overcome cell-intrinsic drug resistance and prevent disease relapse.

来源: Nature Communications 浏览次数:4

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