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Nature:中国科学家大胆地用CRISPR–Cas9基因技术制造新品种动物

摘要 : 尽管科学家们一直对基因改造的伦理学问题表示担忧,该技术是否可以应用于人类也仍存疑,但是新品种的狗、山羊和猴子正在被迅速创造出来。

 尽管科学家们一直对基因改造的伦理学问题表示担忧,该技术是否可以应用于人类也仍存疑,但是新品种的狗、山羊和猴子正在被迅速创造出来。

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华大基因的微型猪,图片来源:BGI

中国西部的陕西省以崎岖风化的地貌、煤炭及羊毛而闻名,提到这个省,你首先想到的不会是科学研究。然而,在陕西省陕北绒山羊工程技术研究中心,科学家们刚刚培育出一个山羊新品种,相比与普通山羊,它们的肌肉更粗壮、羊毛更长。这种山羊并不是选育出来的,而是通过直接操纵动物DNA而获得的——这也标志着中国正迅速加入这场席卷全球的基因改造革命。

遗传学家屈雷希望通过提高山羊的羊肉及羊毛产量来改善牧羊人的收入。屈雷的同事说,他们在位于榆林的实验室进行了多年研究,一直没有太大的进展。屈雷的研究助理朱海鲸在电子邮件中写道:“尽管我们开展了多年的研究,但成果并不那么显著。”

当研究人员开始采用新型基因定制技术CRISPR–Cas9时,情况发生了变化。CRISPR–Cas9是三年前在美国发展起来的基因改造技术,它利用酶来精准定位和剪切DNA片段,就像文字处理器可以搜索并删除指定的词组一样——这一过程被称为“基因编辑”。尽管CRISPR–Cas9并不是科学家用来改造DNA的首个工具,但它却是目前为止最精准、最便宜的技术手段。现在,这种强大技术的简便易用为科研带来了诱人可能,同时也引发了迫切的伦理问题。

当屈雷的山羊研究团队开始采用CRISPR技术后,他们的进展十分迅速。今年九月,屈雷和其他25名中国合作研究者在 《科学报告》(Scientific Reports,Nature集团出版)发表了他们的研究成果。他们成功地在早期的山羊胚胎中敲除了两个抑制羊毛和肌肉发育的基因,从而得到了10只肌肉更粗壮、羊毛更长的小山羊,到目前为止,这些定制山羊并没有出现任何异常。“我们相信,在证实了基因改造家畜安全可靠后,这个新品种一定能推广开来,开始商业化养殖。”屈雷预测道。他认为这项工作将成为提升陕西羊肉及羊毛衫销量的一条简单途径。

这项研究只是中国科学家近期发表的一系列关于CRISPR改造动物(包括山羊、绵羊、猪、猴、狗及其他哺乳动物)的论文之一。例如,就在今年十月,中国科学家在Journal of Molecular Cell Biology发表了关于培育肌肉异常发达的比格犬的研究。这项研究获得了中国国家自然科学基金委、中国农业部、科技部及省政府的资金支持。

在北京等研究中心及其他地方区域,就算没有上百,也有数十所中国科研机构正如火如荼地运用CRISPR技术进行研究。广州医药研究总院的遗传学家胡敏华表示:“这是中国科学院的研究重点。”他的一名同事、广州生物医与健康研究院的赖良学补充道:“中国政府已向农业和生物医药领域的基因改造动物研究投入了大量资金支持。”

这让许多人产生了伦理上的忧虑,担心创造新生命形式。不同于以往的基因疗法,利用CRISPR技术对受精卵或胚胎进行的改造是“永久性”的——也就是说,这种技术改变的是可遗传的DNA。科学家通常在经历数十或数百次失败后才能成功改造出一个受精卵或胚胎。但技术正在迅速进步,哈佛医学院的干细胞生物学家George Daley 说:“CRISPR技术的不同之处就在于其高效性,因此这一技术得以广泛采用的可能性才更大。”此前用来操纵生命遗传密码的手段都十分低效、复杂且结果难以预测。他说:“因为CRISPR技术十分有效,所以我们才开始担心它的伦理问题。”

这样的伦理问题存在于所有用CRISPR技术“编辑”植物和动物DNA的实验中——如果像屈雷这样的科学家继续改进这种技术,将来或许还会出现在人类身上。“与任何基因干预手段一样,在人类福利和动物福利之间总要有所权衡,同时也要考虑到对环境的影响。”谈及中国基因编辑研究所关注的家畜“改良”,Daley如此说道。而针对可能的人类CRISPR实验这一更为复杂的话题,他提出:“哪些医学研究和应用是可以允许的,哪些又是应该严格禁止的,我们是否能在两者之间划出明确的界线?”找到全世界能普遍认同的答案,将会是遗传学家和伦理学家的下一难题。

中国并非CRISPR技术的发源地(当前麻省理工学院和加州大学伯克利分校的科学家之间仍存在关于该技术的专利纠纷)。但得益于科研经费的快速增长及科研机构(多数隶属于国家)的庞大规模,中国科学家极其迅速地采用了CRISPR技术。根据经济合作与发展组织公布的2014年科学技术及工业展望(Science, Technology and Industry Outlook 2014),在2008到2012年间,中国的科研支出整整翻了一番。(该报告指出,目前中国的研究经费排名世界第二位,且将于2019年超过美国位居第一。)尽管中国很有实力,“它仍是国际科学界的后起之秀,而且缺乏相同的机构审查传统”,Daley说,美国和欧洲的科学家正在密切关注中国科学家将如何利用如此强大的工具。

哈佛医学院的遗传学教授George Church表示,当前中国利用CRISPR进行的研究难度和水平都与美国和欧洲“不相上下”。汤森路透公司(Thomson Reuters)的Thomson Innovation部门所进行的一项分析发现,有50多家中国科研机构已经申请了基因编辑专利。

与美国和英国一样,在中国开展的一些实验旨在实现潜在的生物医药应用。例如,云南灵长类生物医学重点实验室的科学家利用CRISPR技术来促进猴子的神经发育,测试构建灵长类动物疾病模型是否可行,这类动物模型可以用来更好地了解自闭症、精神分裂症和阿兹海默病等人类疾病。而对于绒山羊研究以及与之类似的敲除绵羊肌肉生长抑制基因实验而言,这类研究的目的在于变革畜牧业——肌肉更加发达的家畜可以满足中国中产阶级快速增长的肉类需求。

但令中国首次招致国际广泛关注或者说指责的,正是近期发布的世界首例人类胚胎基因编辑实验。今年四月,一支中国科研团队在Protein & Cell 期刊在线发表了论文,他们尝试利用CRISPR技术改造无法存活的人类胚胎(这些胚胎是经许可后从一家生育诊所获得的),由此而饱受批评和担忧。他们的研究目的是删除β-地中海贫血相关基因且不造成其他突变,但这一实验在85个胚胎上进行尝试后以失败而告终。

中国禁止对胚龄14天以上的人类胚胎进行实验,因此这类研究是合法的,甚至受到了部分政府资金支持。(美国大多数州并不禁止此类研究,但可能没有资格获得联邦政府的资助。)

许多国际观察者对此提出了尖锐的指责,认为中国科学家意图不良。加州一家非营利性组织Center for Genetics and Society 的执行总监Marcy Darnovsky 针对这篇报道做出如下评论:“研究者们竟敢在道德层面上违反国际认可,来改造人类生殖细胞系。”一些很有话语权的新闻机构则采用了消极的标题,例如《纽约时报》的“中国科学家编辑人类胚胎基因引发关注”以及《经济学人》的“编辑人类”。

Daley表示,由于中国初加入国际科研舞台,其批准研究项目的制度规范并非完全透明。此外,研究人员并非全球知名科研机构的负责人。而对于那些知名的科研机构,例如麻省理工学院-哈佛大学博大研究院(Broad Institute of M.I.T. and Harvard University)或是伦敦弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute),科学界了解它们,也理解它们的研究动机。Daley表示目前中国的科研机构正“负责任地加强对此的讨论”。

这种争论也许有些过分。中国科学家们表示,他们从未试图编辑人类生殖细胞系或开发临床应用。人类胚胎论文的共同作者、中山大学遗传学家黄军就在电子邮件中写道“在临床中进行生殖细胞系编辑是被禁止的”。但他认为,将来的CRISPR实验有可能对人类疾病的研究有所帮助。“科学家们可以利用CRISPR–Cas9技术来更多地了解人类胚胎着床前的阶段一些关键基因的真正功能……我们还能阐明基因修复的机制,这将促使我们对早期发育中遗传疾病的发病机制获得新的认识。”

哈佛大学的Church表示,随后的评估对中国人类胚胎实验的方法严谨性表示认可,包括特意选择使用不可能发育成婴儿的无法存活的胚胎。但该实验引起的不安则反映了此类研究风险的严重性,以及公众对中国科学家是否接受与西方相同的伦理原则的关注。

十二月初,来自美国、英国和中国的科学家们将在美国国家科学院进行会面并就人类生殖细胞系的DNA编辑达成国际协议。Church参与了中国和美国同行的预备会议,他认为这些会议的讨论重点并非指责中国的伦理出轨,而是迫切需要公开讨论并明确人类生殖细胞实验的指导方针。“我认为中国和其他国家一样具有责任感,我不认为中国存在某种问题。中国科学家的行为在大多数国家的法律系统中都没有问题,但我觉得当时大家并没有达成共识,这其中或许存在一些误解”,他说道。“我觉得很有必要谈一谈。大家都想有机会来探讨这个话题——有时候你需要一个契机让这个问题更具有报道价值。”

尽管科学家们提出了一系列关于什么样的实验可以接受的意见,但其本质的分歧并不是东西方差异。九月,据弗朗西斯·克里克研究所的声明,该机构研究人员Kathy Niakan向英国监管机构提交了一份申请,试图“利用新型CRISPR基因编辑技术在人类胚胎中开展实验”。“克里克研究所开展的这项研究将仅用于科研目的,而不会开发临床应用。然而,从这一研究中所获得的成果将对认识人类胚胎的健康发育机制具有重大意义。”

与此同时,中国科学家指出,中国国内对于DNA编辑的伦理问题也有所争论。

中国农业大学农业生物技术国家重点实验室的遗传学家赵要风表示,不管在华盛顿召开的会议讨论结果如何,中国国内对农业和生物医药领域的CRISPR实验也存在伦理及安全方面的激烈争论。他说:“我认为当前对于基因改造问题,人们持有不同的观点,即便在国内人们也众说纷纭。部分公众对此感到恐惧,但在学术界内,我觉得多数科学家都支持这类研究——我们需要为未来考虑。”同为绒山羊研究专家,赵要风并不像屈雷一样认为基因改造的羊肉会很快成为盘中餐。“如果想要在农业领域推广基因改造动物,必须得考虑公众的意见——他们能接受这种食品吗?即便这种技术非常安全,要想把这种羊肉在农业中商业化推广也要考虑多种因素。”此前在中国已有先例,中国政府曾投入大量资金研究转基因作物,包括玉米、小麦和水稻的改良,但由于公众对此的抵触情绪而迟迟不能投入商业化。

无论是中国或是任何国家,某些领域的科研发展要快于法律法规的形成,因此可能会有个别实验室或科学家违背共识进行研究。在9月23日举办的深圳国际生物技术峰会上,私营基因公司、行业巨头华大基因宣布将推出基因编辑的微型猪作为宠物出售;这些微型猪最初是出于生物医学研究目的而培育出来。华大基因动物科学平台技术总监李勇拒绝了《科学美国人》关于微型猪的采访要求,但他此前曾在《自然》中表示要“评估市场”。(相比于农业,宠物的管制并没有那么严格,且不会供应国内市场。)一些中国研究者则明确提出反对。比格犬研究论文的共同作者赖良学表示,他认为科学家 “不应利用CRISPR技术来创造具有特殊品质的宠物品种,来满足宠物主人的特殊喜好”。

赖良学自己的研究中并不涉及人类胚胎,但他对即将到来的更大的争论提出了自己的观点:如果能首先解决安全问题和效率问题,他对未来的治疗应用持开放态度,但并不支持优生学应用。“CRISPR技术可用来纠正引发人类遗传疾病的突变,而不应该用来创造部分人所追求的特殊性状。”其他利用CRISPR开展研究的中国科学家对此表示了类似观点,但并没有人就未来的CRISPR应用做出预测。黄军就说:“基因编辑技术在全世界都很热门。”

Church说,公众对于所有强大的新技术的争论都反映了预先存在的公众期望和恐惧。在关于CRISPR技术的争论中就包含了消除遗传疾病的渴望,以及对人类繁殖商业化、富人独享特权和中国崛起的担忧。

原文链接:

China's bold push into genetically customized animals

原文摘要:

China’s western Shaanxi Province is known for rugged windswept terrain and its coal and wool, but not necessarily its science. Yet at the Shaanxi Provincial Engineering and Technology Research Center for Shaanbei Cashmere Goats, scientists have just created a new kind of goat, with bigger muscles and longer hair than normal. The goats were made not by breeding but by directly manipulating animal DNA—a sign of how rapidly China has embraced a global gene-changing revolution.

来源: Nature 浏览次数:0

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