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Nature:致癌的重要突变基因

摘要 : 11月11日,自然出版集团旗下综合类刊物《Nature》杂志上在线发表费城儿童医院研究员John M. Maris与哈佛医学院的A. Thomas Look联合发表的一篇研究论文,文章指出研究人员发现了一重要DNA单碱基突变,使得儿童易于罹患一种侵袭性的儿童癌症(神经母细胞瘤),并在肿瘤形成后推动了疾病进展

 11月11日,自然出版集团旗下综合类刊物《Nature》杂志上在线发表费城儿童医院研究员John M. Maris与哈佛医学院的A. Thomas Look联合发表的一篇研究论文,文章指出研究人员发现了一重要DNA单碱基突变,使得儿童易于罹患一种侵袭性的儿童癌症(神经母细胞瘤),并在肿瘤形成后推动了疾病进展。

这一LMO1基因改变导致了一种“超级增强子”,异常地推动提高了这一基因的生物活性,造成了肿瘤形成和进展。尽管这一研究发现自身并不会立即促使开发出这对这一高危神经母细胞瘤亚型的治疗方法,更深入地了解这些精确的分子事件或许有可能会促成一些新疗法。

John M. Maris博士说:“一般来说癌症,尤其是神经母细胞瘤,有着复杂的起源。在癌症中发现致病遗传变异并不常见,尤其是像这样的DNA序列单碱基变异。”单个DNA碱基改变被称作为单核苷酸多态性(SNP)。周围神经系统癌症通常是以实体瘤形式形成于孩子的胸部或腹部,神经母细胞瘤是最常见的儿童癌症。

此前论文显示,LMO1内的一些常见SNPs通过异常改变基因转录推动了神经母细胞瘤易感性和进展。新研究试图确定DNA中的确切变异,及了解这一改变启动的分子机制。利用遗传关联研究,研究人员将祸首的范围缩小至一个DNA碱基——鸟嘌呤所在的位点,这一位点发挥超级增强子作用,提高了基因表达,导致了肿瘤发生及生长失控。

研究人员还发现另一个SNP具有有利的影响:如果这一特定位点的DNA碱基以胸腺嘧啶替代鸟嘌呤,它会防止神经母细胞瘤。人类群体基因研究表明,在几万年前人类祖先迁出非洲后这一保护性的基因变异发生了进化。

多年来,费城儿童医院的研究人员发现了多种促成神经母细胞瘤的基因,并在继续追寻针对这一高危、侵袭性疾病亚型的创新疗法。

Maris说,没有任何现有药物已知可以在LMO1驱动的神经母细胞瘤中抑制这一功能异常的特异蛋白。但这一生物信号通路的其他元件或许可以提供有吸引的治疗靶点:“抑制这一基因转录机器其他部分的药物,或许可为这一侵袭性神经母细胞瘤亚型提供潜在的新疗法。”费城儿童医院进一步的研究将追寻这一策略。

原文链接:

Genetic predisposition to neuroblastoma mediated by a LMO1 super-enhancer polymorphism

原文摘要:

Neuroblastoma is a paediatric malignancy that typically arises in early childhood, and is derived from the developing sympathetic nervous system. Clinical phenotypes range from localized tumours with excellent outcomes to widely metastatic disease in which long-term survival is approximately 40% despite intensive therapy. A previous genome-wide association study identified common polymorphisms at the LMO1 gene locus that are highly associated with neuroblastoma susceptibility and oncogenic addiction to LMO1 in the tumour cells1. Here we investigate the causal DNA variant at this locus and the mechanism by which it leads to neuroblastoma tumorigenesis. We first imputed all possible genotypes across the LMO1 locus and then mapped highly associated single nucleotide polymorphism (SNPs) to areas of chromatin accessibility, evolutionary conservation and transcription factor binding sites. We show that SNP rs2168101 G>T is the most highly associated variant (combined P = 7.47 × 10−29, odds ratio 0.65, 95% confidence interval 0.60–0.70), and resides in a super-enhancer defined by extensive acetylation of histone H3 lysine 27 within the first intron of LMO1. The ancestral G allele that is associated with tumour formation resides in a conserved GATA transcription factor binding motif. We show that the newly evolved protective TATA allele is associated with decreased total LMO1expression (P = 0.028) in neuroblastoma primary tumours, and ablates GATA3 binding (P < 0.0001). We demonstrate allelic imbalance favouring the G-containing strand in tumours heterozygous for this SNP, as demonstrated both by RNA sequencing (P < 0.0001) and reporter assays (P = 0.002). These findings indicate that a recently evolved polymorphism within a super-enhancer element in the first intron of LMO1 influences neuroblastoma susceptibility through differential GATA transcription factor binding and direct modulation of LMO1 expression in cis, and this leads to an oncogenic dependency in tumour cells.

来源: Nature 浏览次数:0

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