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Sci.Rep:天津医科大王旭东研究组和张仑研究组联合揭示肿瘤转移相关lncRNA

摘要 : 11月2日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》杂志发表天津医科大学王旭东和张仑研究组题为“Long Non Coding RNA MALAT1 Promotes Tumor Growth and Metastasis by inducing Epithelial-Mesenchymal Transition in Oral Squamous Cell Carcinoma”的研究论文。

 11月2日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》杂志发表天津医科大学王旭东和张仑研究组题为“Long Non Coding RNA MALAT1 Promotes Tumor Growth and metastasis by inducing Epithelial-Mesenchymal Transition in Oral Squamous Cell Carcinoma”的研究论文。研究阐述了肿瘤转移相关lncRNA——MALAT1在调控OSCC转移中的作用,从而表明MALAT1是OSCC的一个重要的预后因素和治疗靶标。天津医科大学附属肿瘤医院的王旭东研究员和张仑研究员,是本文共同通讯作者。

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是最常见的恶性肿瘤之一。口腔鳞状细胞癌(OSCC),是HNSCC的一个子集,其特征在于有高风险的淋巴结转移和局部浸润。尽管根治性手术联合放疗、化疗和靶向治疗,OSCC患者的5年生存率约为50%。因此,找到OSCC的显著预后因素或转移性预测因素以及药物作用靶点,是当务之急。

上皮间质转化(EMT)赋予癌细胞转移特性,促进癌症的迁移、侵袭,和随后的传播,主要特点是钙粘蛋白(E-cadherin)表达的缺失。到目前为止,尚不清楚哪些OSCC患者亚群会发展淋巴或远端转移。最近的研究表明,多种因素,包括NF-κB5、conical Wnt/β-catenin、PI3K/Akt和EGFR信号通路,可能调节EMT过程,并介导癌细胞中的转移级联反应。

长非编码RNA(lncRNA),是一类非蛋白编码的转录本,长度超过200个核苷酸。尽管越来越多的证据,将lncRNA描述为显著的分子标记,参与调节基因表达和肿瘤进展,我们对其在肿瘤转移中的作用,认识是很有限的。最近有研究证明,有几个lncRNA与癌症转移有关,并由致癌或抑癌通路调节。转移相关的肺腺癌转录本1(MALAT1),是一个高度保守的哺乳动物lncRNA,是非编码NEAT2的转录本,专门保留在核小点中,以修改前体mRNA 的加工。MALAT-1首次被确定为I期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存预后因素。最近的研究表明,MALAT1水平与食管鳞状细胞癌、胶质瘤、肾细胞癌等的临床分期呈正相关,并作为一个致癌基因。机理研究表明,MALAT1在肾细胞癌和肺癌细胞中是被c-Fos或Sp1转录激活的。另一个MALAT1转录后调控机制(通过miR-101和miR-217 )存在于在食管癌细胞中,MALAT1的这种转录后沉默,可通过G2/M细胞周期阻滞,显著抑制G2/M细胞的增殖。MALAT1已被证明可调节结肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胶质瘤和骨髓瘤中的一些转移相关基因。然而,MALAT1在介导OSCC转移中的作用,还没有得到很好的研究。

这项研究旨在阐明转移相关lncRNA——MALAT1,在OSCC中的临床及生物学意义。通过实时定量PCR,研究人员发现,与正常口腔黏膜组织相比,MALAT1在OSCC组织中是高表达的。MALAT1可作为OSCC患者的一个新的预后因素。通过小干扰RNA(siRNA)敲除OSCC细胞株TSCCa和Tca8113中的MALAT1时,研究人员发现,它是维持上皮间质转化(EMT)所介导的细胞迁移和侵袭所必需的。

Western blot和免疫荧光染色显示,MALAT1敲除可显著抑制N-cadherin和波形蛋白的表达,而在体外诱导E-cadherin的表达。同时,β-catenin和NF-κB在细胞核和细胞质的水平减弱,而升高的MALAT1水平可引发β-catenin和NF-κB的表达。更重要的是,靶定MALAT1可抑制TSCCA细胞诱导的移植瘤生长。

因此,这些结果深入阐述了MALAT1在调控OSCC转移中的作用,从而表明,MALAT1是OSCC的一个重要的预后因素和治疗靶标。

原文链接:

Long Non Coding RNA MALAT1 Promotes Tumor Growth and metastasis by inducing Epithelial-Mesenchymal Transition in Oral Squamous Cell Carcinoma

原文摘要:

The prognosis of advanced oral squamous cell carcinoma (OSCC) patients remains dismal, and a better understanding of the underlying mechanisms is critical for identifying effective targets with therapeutic potential to improve the survival of patients with OSCC. This study aims to clarify the clinical and biological significance of metastasis-associated long non-coding RNA, metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 (MALAT1) in OSCC. We found that MALAT1 is overexpressed in OSCC tissues compared to normal oral mucosa by real-time PCR. MALAT1 served as a new prognostic factor in OSCC patients. When knockdown by small interfering RNA (siRNA) in OSCC cell lines TSCCA and Tca8113, MALAT1 was shown to be required for maintaining epithelial-mesenchymal transition (EMT) mediated cell migration and invasion. Western blot and immunofluorescence staining showed that MALAT1 knockdown significantly suppressed N-cadherin and Vimentin expression but induced E-cadherin expression in vitro. Meanwhile, both nucleus and cytoplasm levels of β-catenin and NF-κB were attenuated, while elevated MALAT1 level triggered the expression of β-catenin and NF-κB. More importantly, targeting MALAT1 inhibited TSCCA cell-induced xenograft tumor growth in vivo. Therefore, these findings provide mechanistic insight into the role of MALAT1 in regulating OSCC metastasis, suggesting that MALAT1 is an important prognostic factor and therapeutic target for OSCC.

来源: Scientific Reports 浏览次数:0

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