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Cell Res:北京大学医学院尹玉新研究组揭示PTEN调控DNA复制

摘要 : 9月25日《Cell Research》发表北京大学基础医学院尹玉新课题组最近研究取得突破,发现并证实抗癌基因PTEN参与调控DNA复制过程的研究成果

 9月25日《Cell Research》发表北京大学基础医学院尹玉新课题组最近研究取得突破,发现并证实抗癌基因PTEN参与调控DNA复制过程的研究成果,论文题为“PTEN regulates RPA1 and protects DNA replication forks”并成为改期的封面文章。北京大学2008级基础医学八年制博士生王光熙与2015级博士研究生李扬为该论文的共同第一作者。

PTEN是重要的抗癌基因,参与调控多项细胞活动。尹玉新课题组前期工作证明PTEN是维持染色体功能和结构的柱石,失去PTEN 会导致染色体分裂异常和紊乱,从而导致肿瘤发生。他们最新发现PTEN对DNA复制叉的保护发挥关键作用。研究表明PTEN的缺失会造成DNA复制刺激下复制叉的坍塌,进而导致染色体的不稳定。利用STORM及iPOND等高端先进技术,他们观察到PTEN准确定位于DNA复制点,并直接结合复制蛋白RPA1,促进其在复制叉上的聚集从而发挥保护复制叉的作用。同时PTEN也可以招募去泛素化蛋白OTUB1去泛素化修饰RPA1,维持其蛋白稳定性。RPA1缺失的细胞显示出与PTEN 相近的表型,同时两者在结肠癌中的表达有很好的相关性。为了确定RPA1的重要性,该课题组首次建立了RPA1敲除小鼠模型,观察显示杂合丢失RPA1的小鼠更易诱发结直肠癌。通过以上研究,他们发现PTEN是保护DNA复制叉的重要蛋白,而RPA1是其行使该功能的下游分子。PTEN通过调控DNA复制维护基因组的稳定性。

该文揭示了PTEN在核内调控DNA复制的新功能,首次发现PTEN通过全新机制调控下游分子RPA1的表达和功能。为今后进一步加深PTEN在核内功能的认识开辟了新的路径,也为作者于2007年在Cell撰文首创“PTEN是基因组守护者”的理念提供了全新,明确的证据,为癌症的诊断与治疗提供了新的理论基础。

原文链接:

PTEN regulates RPA1 and protects DNA replication forks

原文摘要:

 

Tumor suppressor PTEN regulates cellular activities and controls genome stability through multiple mechanisms. In this study, we report that PTEN is necessary for the protection of DNA replication forks against replication stress. We show that deletion of PTEN leads to replication fork collapse and chromosomal instability upon fork stalling following nucleotide depletion induced by hydroxyurea. PTEN is physically associated with replication protein A 1 (RPA1) via the RPA1 C-terminal domain. STORM and iPOND reveal that PTEN is localized at replication sites and promotes RPA1 accumulation on replication forks. PTEN recruits the deubiquitinase OTUB1 to mediate RPA1 deubiquitination. RPA1 deletion confers a phenotype like that observed in PTEN knockout cells with stalling of replication forks. expression of PTEN and RPA1 shows strong correlation in colorectal cancer. Heterozygous disruption of RPA1 promotes tumorigenesis in mice. These results demonstrate that PTEN is essential for DNA replication fork protection. We propose that RPA1 is a target of PTEN function in fork protection and that PTEN maintains genome stability through regulation of DNA replication.

来源: Cell Research 浏览次数:24

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