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Nature:揭开色盲的秘密

摘要 : 目前,加州大学圣迭哥分校医学院和Shiley眼科研究所的研究人员,发现了一个以前未知的基因突变,可能是色盲这种疾病的遗传基础。相关研究结果发表在六月一日的《自然遗传学》杂志(Nature Genetics)。

 色盲症是一种遗传性眼部疾病,它不能分辨自然光谱中的各种颜色或某种颜色;而对颜色的辨别能力差的则称色弱,色弱者,虽然能看到正常人所看到的颜色,但辨认颜色的能力迟缓或很差,在光线较暗时,有的几乎和色盲差不多,或表现为色觉疲劳,它与色盲的界限一般不易严格区分。更糟糕的是,色盲症患者对光极端敏感,因此当他们在明亮的阳光下几近于失明。目前,加州大学圣迭哥分校医学院和Shiley眼科研究所的研究人员,发现了一个以前未知的基因突变,可能是这种疾病的遗传基础。相关研究结果发表在六月一日的《自然遗传学》杂志(Nature Genetics)。

本文资深作者、加州大学圣迭哥分校医学院病理系副教授Jonathan Lin博士称,全球有很多家庭有这种视觉问题。我们非常兴奋地发现,ATF6基因中的一个突变在这种疾病中起着重要的作用。Lin指出,之前研究人员将其他五个遗传突变确定为色盲的关键因子。但我们仍然发现,有些家庭并没有这些基因突变,这意味着肯定有其他相关的基因和蛋白质。

这项研究是由遗传性视网膜疾病专家合作完成的,他们发现,ATF6基因中的一个突变可损害眼睛视锥细胞正常功能所必需的蛋白质。眼睛当中有数以百万计个这样的受体,它们控制着颜色识别和白天的视觉。

在色盲症患者中,视锥细胞发生故障可使患者完全或部分色盲。这种类型的色盲不同于更常见的色盲,患者无法区分红色和绿色。Lin解释说,色盲患者看到的图像是灰度的。他们也有视敏度问题,并对光敏感。随着光的水平增加,他们的视力下降。疾病的严重程度因人而异。有些患者通过佩戴极黑色眼镜来帮助他们暴露于明亮的阳光下,佩戴红色的功能镜片以改善室内视觉敏感度。在严重的情况下,色盲患者不能开车、阅读、看电视或工作。这种水平的视觉,属于功能性失明。在美国约10000人有这种障碍。

在这项研究中,科学家们着眼于18名色盲患者,他们来自10个不同的家庭,已被确定为缺乏五个以前已知的基因突变。这些家庭在本文第一作者、德国图宾根大学眼科中心Susanne Kohl博士的实验室接受了测试。Kohl是该领域的杰出研究员,他的实验室先前确定了几种色盲基因突变。研究人员利用基因测序技术,对从研究对象采集的血样,进行了分析。发现共有18名受试者携带有ATF6基因突变。

Lin说,ATF6基因,当其在正常工作时,是未折叠蛋白反应(UPR)的一个关键调节因子,由于其在许多疾病中的作用,这种细胞应力解除机制引起了诸多的科学兴趣。UPR是帮助人体细胞蛋白质正确工作的一个关键因子,这对于蛋白质进行多种生物学功能,是极为重要的。UPR可介入和修复畸形或严重折叠的蛋白质,如果细胞变得过于紧张,它们会累积在细胞的内质网。如果不加以修复,畸形的蛋白质将不能正常工作或者死亡。

Lin指出,在这种特殊的疾病中,我们认为ATF6基因的一个突变,破坏了UPR过程,并引起坏蛋白的生产,这些坏蛋蛋白会抑制光感受器的正常功能。

Lin表示,与受其他五个基因突变影响相比,UPR是一种不同的分子机制。他们为之感到很兴奋,因为UPR是参与这种疾病的一种新途径。这一发现在其他疾病中也很有意义。Lin说,这提出了一种可能性,即ATF6基因突变,以及随后的锥体光感受器UPR功能障碍,可能是与其他更常见的眼部疾病有关,如黄斑变性、视网膜色素变性。这些眼疾和其他一些眼部疾病都涉及到锥体光感受器的丧失。

随着对人体血液细胞中突变的研究,研究小组在小鼠模型中检验了这一结果。巧合的是,现有一种小鼠模型就缺乏这种ATF6基因。通过分析,研究人员发现,这些小鼠在出生时有正常的视力,但随着年龄增长失去了视力。这提供了更多的证据表明,这个基因对于确保眼睛细胞的正确功能,是非常重要的。

这个发现是令人兴奋的,因为它为最终的疗法开发,提供了一个机会。目前,还没有治愈或治疗色盲的策略,这还为时过早。但是确定疾病的遗传原因,使我们能够集中寻找一种方法来阻止这种突变。临床试验已经在致力于修复另一个突变基因,基因治疗也在调查研究当中。

原文标题:Mutations in the unfolded protein response regulator ATF6 cause the cone dysfunction disorder achromatopsia

原文摘要:Achromatopsia (ACHM) is an autosomal recessive disorder characterized by color blindness, photophobia, nystagmus and severely reduced visual acuity. Using homozygosity mapping and whole-exome and candidate gene sequencing, we identified ten families carrying six homozygous and two compound-heterozygous mutations in the ATF6 gene (encoding activating transcription factor 6A), a key regulator of the unfolded protein response (UPR) and cellular endoplasmic reticulum (ER) homeostasis. Patients had evidence of foveal hypoplasia and disruption of the cone photoreceptor layer. The ACHM-associated ATF6 mutations attenuate ATF6 transcriptional activity in response to ER stress. Atf6−/− mice have normal retinal morphology and function at a young age but develop rod and cone dysfunction with increasing age. This new ACHM-related gene suggests a crucial and unexpected role for ATF6A in human foveal development and cone function and adds to the list of genes that, despite ubiquitous expression, when mutated can result in an isolated retinal photoreceptor phenotype.

来源: Nature Genetics 浏览次数:0

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