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Nature子刊:测序揭开白血病复发之谜

摘要 : 最近,通过对不同阶段复发的白血病患者的细胞进行基因组测序,科学家发现了“急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞突变如何能够幸免于化疗”的关键细节。这些突变使细胞能够增殖,从而导致复发和死亡。

 

最近,通过对不同阶段复发的白血病患者的细胞进行基因组测序,科学家发现了“急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞突变如何能够幸免于化疗”的关键细节。这些突变使细胞能够增殖,从而导致复发和死亡。

这一发现很重要,因为ALL是儿童癌症死亡的主要原因,所有患者中有15%会复发,预后较差。研究人员称,他们的发现将带来新的检测方法,监测缓解期患儿,并检测复发的迹象。

相关研究结果发表在三月十九日的《自然通讯》(Nature Communications)。领导这一研究小组的是本文共同通讯作者、圣裘德儿童研究医院成员Charles Mullighan博士。

在这项研究中,研究人员分析了来自20名儿童的细胞的基因组,他们都患有ALL,在治疗后又复发。重要的是,研究人员分析了三个阶段的细胞样本——诊断期、缓解期和复发期。

因此,科学家们可以详细地分析不同阶段的细胞基因组,从而确定导致白血病复发的突变。像白血病这样的肿瘤,并不是一种同质的疾病。相反它们是不同的分裂癌细胞的一种古怪调和物,称为“克隆”,具有不同的突变。虽然化疗可以杀死几乎所有的克隆,但有些克隆可能避开治疗,留下它们进行繁殖,引起复发。

本文共同通讯作者Jinhui Zhang说:“在我们的研究中,我们想找出导致癌症复发的潜在机制。当癌症复发时,它是一种完全不同的肿瘤?还是来自于已有肿瘤的延伸或者改变?”

新的基因组分析技术,使得科学家能够以很高的敏感性,在不同阶段检测克隆中突变的“兴衰”。先前的研究试图通过对复发克隆进行遗传学分析而反向推论,来追溯它的起源。然而,这样的分析会漏掉低水平的细胞,在诊断期这些细胞最终会导致复发。

通过对癌细胞克隆的基因组分析,研究人员找到了驱动白血病的突变。他们还表征了这些突变在诊断期和复发期是如何多样化,发现癌细胞正在发生突变,正如整个癌症过程那样侵袭性和多样性。

Zhang说:“这个发现很有趣,因为大多数人认为,具有最多突变的克隆更有可能耐受治疗和进化,但似乎并不是这样。”

一个重要的发现是,在大多数情况下,癌症的复发是由小克隆(或亚克隆)驱动,在一个极低的水平,可免于治疗。这一发现对“治疗后确定ALL复发可能性的全基因组分析”具有重要的意义。

Zhang说:“当我们在监测患者缓解期过程中分析微小残留白血病水平的时候,我们不仅要留意主要克隆中的突变,还应该跟踪哪些突变存在于较小亚克隆中。”

在他们的分析中,研究人员确定了七个特定基因,它们在复发疾病中极有可能发生突变。圣裘德儿童医院及其他机构的研究人员,目前正在探索复发相关基因的生物学功能,这些结果可能有助于我们开发某种方法,来确定某种药物,靶定它们的功能。

更广泛一点说,Zhang及其同事开发的高度敏感的基因组分析方法,也可应用于探索其他癌症的演化。

原文链接:Rise and fall of subclones from diagnosis to relapse in pediatric B-acute lymphoblastic leukaemia

There is incomplete understanding of genetic heterogeneity and clonal evolution during cancer progression. Here we use deep whole-exome sequencing to describe the clonal architecture and evolution of 20 pediatric B-acute lymphoblastic leukaemias from diagnosis to relapse. We show that clonal diversity is comparable at diagnosis and relapse and clonal survival from diagnosis to relapse is not associated with mutation burden. Six pathways were frequently mutated, with ​NT5C2, ​CREBBP, ​WHSC1, ​TP53, ​USH2A, ​NRAS and ​IKZF1 mutations enriched at relapse. Half of the leukaemias had multiple subclonal mutations in a pathway or gene at diagnosis, but mostly with only one, usually minor clone, surviving therapy to acquire additional mutations and become the relapse founder clone. Relapse-specific mutations in ​NT5C2 were found in nine cases, with mutations in four cases being in descendants of the relapse founder clone. These results provide important insights into the genetic basis of treatment failure in ALL and have implications for the early detection of mutations driving relapse.

来源: Nature Communications 浏览次数:78

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