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Nature Genetics:发布同领域最大规模全基因组关联研究成果

摘要 : 由多国研究人员组成的科研小组完成了迄今为止最大规模的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum )全基因组关联研究,从中揭示了疟原虫为何能对目前最有效的抗疟疾药物:青蒿素产生抗性的复杂遗传体系,这一发现将有助于研发针对新出现青蒿素耐药性的早期诊断方法。

 由多国研究人员组成的科研小组完成了迄今为止最大规模的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum )全基因组关联研究,从中揭示了疟原虫为何能对目前最有效的抗疟疾药物:青蒿素产生抗性的复杂遗传体系,这一发现将有助于研发针对新出现青蒿素耐药性的早期诊断方法。

这一研究成果公布在Nature Genetics杂志上。

研究人员分析了来自15个东南亚地区,非洲地区的1612个样品,从中发现了 kelch13 基因的20种突变,这种基因正是青蒿素抗性标记,能与其它四种青蒿素耐药性基因的背景突变(background mutations,生物通译)共同作用。

“我们的这一研究结果表明这些背景突变本身对青蒿素耐药性的影响有限,但是一旦kelch13 基因发生突变,情况就不一样了,”文章的第一作者,Sanger研究院Roberto Amato博士表示,“这类似于我们在前癌细胞中看到的基因积累变化,只有当它们获得关键驱动突变,前癌细胞才会变为恶性细胞。”

由此研究人员指出,Kelch13 突变的变化与青蒿素耐药性有关,但随着各种新突变的出现,这种基因难以作为遗传监测的标记。

因此需要监控特殊遗传背景下的疟原虫群体,比如说四种基因:fd、arps10、mdr2 和 crt的已被研究的突变就能帮助研究人员评估新抗性产生突变在不同地区中相似性,这有助于靶向抗性疟原虫出现的高风险地区。

研究人员还发现了东南亚地区为何会出现青蒿素耐药性的新线索,他们比较了柬埔寨、越南、老挝、泰国、缅甸和孟加拉国的疟原虫,结果发现不同的kelch13 基因突变的分布主要定位在相对明确的地理范围内。

虽然青蒿素耐药疟原虫似乎已经越过国界,但这还只发生在有限的范围内,而且事实上,最普遍的 kelch13 基因突变:C580Y可能只在几个地区单独出现。不过值得注意的是泰国缅甸边境沿线的疟原虫似乎是从柬埔寨和越南分别获得了这种突变。并且这两个地区中的疟原虫群体虽然存在遗传学上的明显差异,但是还是出现了遗传背景突变。

这篇文章的另外一位第一作者Olivo Miotto博士说,“我们还不了解这些背景突变的作用,其中一些可能不会直接影响耐药性,但是会提供一种环境因素。由于kelch13 在疟原虫进化的 5000 万年里几乎没有什么变化,因此我们认为这种基因应该是疟原虫生存必需的,从而kelch13 突变可能严重阻碍了它们的生存,除非还有其它一些改变来抵消这种负面影响。”

原文标题:Genetic architecture of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum

Abstract:We report a large multicenter genome-wide association study of Plasmodium falciparum resistance to artemisinin, the frontline antimalarial drug. Across 15 locations in Southeast Asia, we identified at least 20 mutations in kelch13 (PF3D7_1343700) affecting the encoded propeller and BTB/POZ domains, which were associated with a slow parasite clearance rate after treatment with artemisinin derivatives. Nonsynonymous polymorphisms in fd (ferredoxin), arps10 (apicoplast ribosomal protein S10), mdr2 (multidrug resistance protein 2) and crt (chloroquine resistance transporter) also showed strong associations with artemisinin resistance. Analysis of the fine structure of the parasite population showed that the fd, arps10, mdr2 and crt polymorphisms are markers of a genetic background on which kelch13 mutations are particularly likely to arise and that they correlate with the contemporary geographical boundaries and population frequencies of artemisinin resistance. These findings indicate that the risk of new resistance-causing mutations emerging is determined by specific predisposing genetic factors in the underlying parasite population.

来源: Nature Genetics 浏览次数:43

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