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Nature:唤醒沉默的基因

摘要 : 多数的基因都具有两个工作拷贝,一个遗传自母亲,一个来自于父亲。但在少数情况下,一个基因会被打上印迹,使得这一拷贝被沉默掉。那么我们能否开启父方基因的活性呢?在发表于《自然》(Nature)杂志上的一篇新研究论文中,Baylor医学院的分子和人类遗传学教授、德克萨斯儿童医院临床遗传学家Arthur Beaudet博士和同事们解答了这一问题。

 Nature:唤醒沉默的基因

多数的基因都具有两个工作拷贝,一个遗传自母亲,一个来自于父亲。但在少数情况下,一个基因会被打上印迹,使得这一拷贝被沉默掉。人们将之称作为基因组印迹(genomic imprinting)。如果活性拷贝发生突变,那么就会导致疾病产生,即便是在沉默的基因拷贝可能正常的情况下。

Angelman综合征是由定位在15号染色体特殊区域上、遗传自母亲的一个基因发生突变,而来自父亲的另一个基因拷贝沉默所造成的疾病。其特点为患者学习困难,缺乏语言能力、癫痫、运动障碍以及异常乐天的性格。

那么我们能否开启父方基因的活性呢?在发表于《自然》(Nature)杂志上的一篇新研究论文中,Baylor医学院的分子和人类遗传学教授、德克萨斯儿童医院临床遗传学家Arthur Beaudet博士和同事们解答了这一问题。

当婴儿遗传了来自母亲的印迹基因UBE3A突变拷贝时,就会发生Angelman综合征。婴儿还有一个父方UBE3A基因拷贝,但它被称作为UBE3A反义转录物的一段长RNA片段所沉默。

在早先的实验中,北卡罗来纳大学的Ben Philpott博士证实,一种叫做拓扑异构酶(topoisomerase)的药物能够激活父方UBE3A基因拷贝,但这种药物自身有毒,且它不仅能够激活UBE3A基因,还可以影响所有的长基因。

当Beaudet的研究生孟林燕(Linyan Meng,音译)正撰写关于Angelman综合征的论文,设法解决这一问题时,论文答辩委员会的一位成员、Baylor医学院病理学与免疫学教授Thomas Cooper博士告诉孟林燕,他正在与一家叫做Isis Pharmaceuticals的公司展开合作,这家公司拥有一些反义寡核苷酸,可以关闭沉默父方UBE3A基因拷贝的反义转录物。孟林燕培育出了一种这一反义转录物被“抑制”而父方UBE3A基因被开启的小鼠。

Beaudet说:“如果你阻断反义转录物,你就可以开启父方基因拷贝。”这种治疗也在实验室的细胞以及活体动物中起作用。注射反义寡核苷酸所产生的效应持续了16周。

Beaudet 说:“分子数据清楚地表明,我们开启了父方的UBE3A基因拷贝。但目前尚不明确我们能够在多大程度上逆转行为异常。”

一些小鼠研究表明,这种治疗似乎减少了与Angelman综合征相关的认知缺陷。不过研究人员也表示还需要进行更多的测试。

作者们说:“第一次,我们开发出了一种序列特异性、且在临床上可行的方法来激活父方Ube3a等位基因的表达。”

Beaudet说,在未来,研究人员希望看看,如果这一基因能够生成更多的蛋白质将会发生什么。

如果实验室和动物研究能够继续保持阳性结果,他预计在未来的2-3年有可能启动一项针对Angelman综合征患儿的研究。或许还可以改良这一技术,应用于因印迹基因突变所导致的其他疾病中。

原文标题:Towards a therapy for Angelman syndrome by targeting a long non-coding RNA

原文地址:http://feeds.nature.com/~r/nature/rss/aop/~3/StWeN-u3tg8/nature13975

来源: Nature 浏览次数:158

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