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Nature:复旦大学发表表观遗传学新文章

标签:DNA甲基化
摘要 : 来自复旦大学、中国科学院等机构的研究人员在新研究中揭示出了,从头甲基化转移酶DNMT3A自抑制以及组蛋白H3诱导DNMT3A激活的机制。

 来自复旦大学、中国科学院等机构的研究人员在新研究中揭示出了,从头甲基化转移酶DNMT3A自抑制以及组蛋白H3诱导DNMT3A激活的机制。研究结果发表在11月10日的《自然》(Nature)杂志上。

领导这一研究的是复旦大学上海医学院,生科院的徐彦辉(Yanhui Xu)教授,其早年毕业于清华大学,2008年在复旦大学生物医学研究院组建结构生物学实验室。研究方向为染色质组装和修饰的调控机制、肿瘤发生信号转导通路、药物先导化合物的设计和筛选。

DNA甲基化修饰作为一种重要的表观遗传修饰,能通过影响染色质结构,DNA构象、稳定性以及与蛋白质相互作用方式等,起到调控基因表达的作用。在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中起着重要作用,是目前新的研究热点之一。

在哺乳动物中,DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNA-methyltransferase,DNMT)的作用下,以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)提供甲基供体,将其转移到脱氧胞嘧啶环第5位碳原子形成甲基化脱氧胞嘧啶(5mC)的共价修饰。

哺乳动物中DNMT家族有5个成员,分别是DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L,但只有DNMT1、DNMT3A和DNMT3B 3种酶具有甲基转移活性。DNMT3A和DNMT3B被称为从头甲基化转移酶。哺乳动物基因组DNA甲基化是在胚胎发育过程通过DNMT3A和DNMT3B建立,并且甲基化模式随发育阶段和细胞类型各异。DNMT3L是DNMT3酶的一个无催化活性的旁系同源物,其可以促进DNMT3A的酶活性。

近期的一些研究确立了DNA甲基化与组蛋白修饰之间的联系,揭示出了一种由组蛋白引导DNA甲基化建立的机制。DNMT3A的ATRX–DNMT3–DNMT3L (ADD)结构域可以识别未甲基化组蛋白H3(H3K4me0)。在体外,组蛋白H3尾部可促进DNMT3A的酶活性,然而目前尚不清楚其分子机制。

在这篇文章中研究人员证实,DNMT3A以一种自抑制形式存在,组蛋白H3尾部以一种DNMT3L依赖性方式促进了它的活性。研究人员确定了自抑制形式的DNMT3A–DNMT3L和活化形式的DNMT3A–DNMT3L-H3复合物的晶体结构,其分辨率分别达到3.82和2.90埃。结构和生化分析结果表明,DNMT3A的ADD结构域与催化结构域(catalytic domain,CD)相互作用,通过阻断它的DNA结合力,抑制了CD的酶活性。组蛋白H3(而非H3K4me3)可以破坏ADD–CD互作,诱导ADD结构域大幅度移动,由此解除DNMT3A的自抑制。

这些研究结果揭示出了DNA甲基化的另一个调控层面,确定了DNMT3A主要是当存在未甲基化的H3K4时在适当的靶位点被激活,并强有力地证实了在整个哺乳动物基因组中H3K4me3与DNA甲基化之间的负相关性。新研究提供了从头甲基化转移酶在最初的基因组定位后意想不到的自抑制和组蛋白H3诱导其活化的一些新见解。

原文摘要:

Structural insight into autoinhibition and histone H3-induced activation of DNMT3A

DNA methylation is an important epigenetic modification that is essential for various developmental processes through regulating gene expression, genomic imprinting, and epigenetic inheritance1, 2, 3, 4, 5. Mammalian genomic DNA methylation is established during embryogenesis by de novo DNA methyltransferases, DNMT3A and DNMT3B6, 7, 8, and the methylation patterns vary with developmental stages and cell types9, 10, 11, 12. DNA methyltransferase 3-like protein (DNMT3L) is a catalytically inactive paralogue of DNMT3 enzymes, which stimulates the enzymatic activity of Dnmt3a13. Recent studies have established a connection between DNA methylation and histone modifications, and revealed a histone-guided mechanism for the establishment of DNA methylation……

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