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Nature:为什么RB1基因缺失只会导致幼儿视网膜肿瘤

摘要 : 洛杉矶儿童医院视觉中心(CHLA)的David E. Cobrinik博士,联手纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心的同事,解答了一个长期存在的问题,即为什么RB1基因突变主要导致视网膜肿瘤而不是其他类型的细胞肿瘤。他的研究揭示,新的细胞信号转导通路与视网膜发育,癌症发展相关,以及最终,新疗法的开发。这些成果都发表于本周的《Nature》杂志上。
视网膜的显微图像:顶层是由视锥细胞组成。

视网膜的显微图像:顶层是由视锥细胞组成。

图片来源:David Cobrinik医学博士。

视网膜母细胞瘤是一种儿童视网膜肿瘤,通常影响一到两周岁的孩子。尽管这种肿瘤罕见,但它却是儿童眼中最常见的恶性肿瘤。如果不进行治疗,视网膜母细胞瘤可致命或导致失明。它在认识癌症中也起到了一个特殊作用,因为已发现视网膜母细胞瘤发展是由单个基因突变引起的,该基因名为RB1,这表明这些细胞只有一步之遥就发展为危及生命的恶性肿瘤。

洛杉矶儿童医院视觉中心(CHLA)的David E. Cobrinik博士,联手纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心的同事,解答了一个长期存在的问题,即为什么RB1基因突变主要导致视网膜肿瘤而不是其他类型的细胞肿瘤。他的研究揭示,新的细胞信号转导通路与视网膜发育,癌症发展相关,以及最终,新疗法的开发。这些成果都发表于本周的《Nature》杂志上。

“这些发现显著增进我们对癌症的认识,不仅是因为它们解决了RB的谜语,而且它们还暗示癌症更普遍可以通过一种致癌基因突变之间的合作发展——在这种情况下,RB1基因失活,和细胞类型特异性回路,” Cobrinik说,他也是CHLA萨班研究所的一名研究员,以及南加州大学眼科研究所、南加州大学凯克医学院的一名眼科副教授。

RB1基因能够编码一种肿瘤抑制蛋白,简称为Rb,其可以通过抑制细胞周期进程,直到细胞准备分裂,来阻止细胞的过度增殖。如果RB1基因的两个等位基因都在生命的早期发生突变,那么Rb蛋白就会失活,从而导致视网膜母细胞瘤癌的发展。(虽然Rb蛋白调节许多细胞类型的细胞增殖,但只有视网膜细胞在RB1基因的功能丧失时形成癌症。)

Cobrinik和他的同事发现,视网膜母细胞瘤起源于锥感光前体,而他们的研究解释了为什么视网膜母细胞瘤起源于这些前体细胞。视锥细胞或cone,是两种类型的视网膜感光细胞中的一种,并且它们是负责色觉的。一个视锥细胞前体是一个不成熟的锥体细胞,其尚未完全分化。

这项研究表明,视锥细胞前体突出表达的关键,与癌症相关的蛋白质使细胞增殖和抑制凋亡或程序性细胞死亡。同时,Rb蛋白的作用是阻止这种增殖——这意味着单独缺失Rb就足以允许细胞增殖不受控制,导致视网膜母细胞瘤形成。

“我们发现,视锥细胞前体的正常发育进程与RB1突变合作来解除对细胞生长的控制,”Cobrinik解释。“换句话说,RB1基因的缺失之所以导致异常增殖,这是因为视锥细胞前体缺乏自我监控的‘监控系统’——这通常会导致异常增殖的细胞进行细胞凋亡。相反,细胞分化若不受控制,最终导致癌变的发生。”

原文摘要:

Rb suppresses human cone-precursor-derived retinoblastoma tumours

Xiaoliang L. Xu, Hardeep P. Singh, Lu Wang, Dong-Lai Qi, Bradford K. Poulos, David H. Abramson, Suresh C. Jhanwar & David Cobrinik

Retinoblastoma is a childhood retinal tumour that initiates in response to biallelic RB1 inactivation and loss of functional retinoblastoma (Rb) protein. Although Rb has diverse tumour-suppressor functions and is inactivated in many cancers, germline RB1 mutations predispose to retinoblastoma far more strongly than to other malignancies. This tropism suggests that retinal cell-type-specific circuitry sensitizes to Rb loss, yet the nature of the circuitry and the cell type in which it operates have been unclear. Here we show that post-mitotic human cone precursors are uniquely sensitive to Rb depletion. Rb knockdown induced cone precursor proliferation in prospectively isolated populations and in intact retina. Proliferation followed the induction of E2F-regulated genes, and depended on factors having strong expression in maturing cone precursors and crucial roles in retinoblastoma cell proliferation, including MYCN and MDM2. Proliferation of Rb-depleted cones and retinoblastoma cells also depended on the Rb-related protein p107, SKP2, and a p27 downregulation associated with cone precursor maturation. Moreover, Rb-depleted cone precursors formed tumours in orthotopic xenografts with histological features and protein expression typical of human retinoblastoma. These findings provide a compelling molecular rationale for a cone precursor origin of retinoblastoma. More generally, they demonstrate that cell-type-specific circuitry can collaborate with an initiating oncogenic mutation to enable tumorigenesis.

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