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单核基因组测序揭示乳腺癌克隆演变

摘要 : 美国德克萨斯大学的研究人员开发出可对单个细胞基因组进行测序的方法,称为“核测序”。利用该方法,研究发现,不同的乳腺癌亚型也有各种各样变异的肿瘤。相关文章发表于2014年7月30日的《Nature》杂志上。

单核基因组测序揭示乳腺癌克隆演变

就像没有两个人有相同的基因构成,在乳腺癌病人中,也没有两个肿瘤的细胞有相同的基因组。据一项最新研究显示,不同的乳腺癌亚型也有各种各样变异的肿瘤。这一发现对乳腺癌的诊断和治疗具有重要意义,有助于帮助那些发展出化疗抗性的乳腺癌病人。相关论文发表在最近出版的《自然》杂志上。

该研究由美国德克萨斯大学遗传学系副教授尼古拉斯·纳温研究小组负责。在本研究中,他们开发出一种称为“核测序”的新测序方法,可对单个细胞基因组测序,这种方法与单细胞分子测序相结合,能分析数千个细胞。

事实上,不同肿瘤细胞的生长速度也大大不同。“我们发现在肿瘤生长的不同阶段,有两种截然不同的‘分子钟’在运作。”纳温说,“三阴性乳腺癌的肿瘤细胞具有增长的变异率,而雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌肿瘤细胞就不是这样。”

约75%的乳腺癌是ER+型,会随着雌激素的增加而生长,对这些病人通常是用雌激素疗法。三阴性乳腺癌在所有乳腺癌中约占15%到25%,通常对激素治疗或标准化疗没有反应。

“单细胞基因组学领域有一个常见问题,就是无法确认单个细胞中探测到的变异。”论文第一作者、基因组学系博士后研究员王勇(音译)说,“为了处理这一问题,我们结合了单细胞测序和标靶单细胞深度测序。这样不仅能确认变异,还能精确检测数千个细胞的变异频率。”

而化疗中的重要问题是,肿瘤中某些细胞的变异是否为抵抗性变异,即治疗导致的变异。“虽然这一问题在细菌中已经研究了几十年,但在大部分人类癌症中还了解得很少。”纳温说,“我们的数据显示,在化疗之前,肿瘤细胞中就已经存在大量多样化的变异。因此我们期望,基因组多样性检测能起到预诊的作用,识别出哪些病人可能发展出化疗抗性。”

研究人员指出,对乳腺肿瘤的大群体测序研究已经识别出许多主要的变异,但对变异的多样性还知之甚少。本研究增加了人们对肿瘤内“基因组多样性”的理解。基因组多样性在临床中很有用,可用来预测肿瘤侵袭、转移和病人生存率。

原文摘要:

Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing

Yong Wang, Jill Waters, Marco L. Leung, Anna Unruh, Whijae Roh, Xiuqing Shi, Ken Chen,Paul Scheet, Selina Vattathil, Han Liang, Asha Multani, Hong Zhang, Rui Zhao, Franziska Michor, Funda Meric-Bernstam & Nicholas E. Navin

Sequencing studies of breast tumour cohorts have identified many prevalent mutations, but provide limited insight into the genomic diversity within tumours. Here we developed a whole-genome and exome single cell sequencing approach called nuc-seq that uses G2/M nuclei to achieve 91% mean coverage breadth. We applied this method to sequence single normal and tumour nuclei from an oestrogen-receptor-positive (ER+) breast cancer and a triple-negative ductal carcinoma. In parallel, we performed single nuclei copy number profiling. Our data show that aneuploid rearrangements occurred early in tumour evolution and remained highly stable as the tumour masses clonally expanded. In contrast, point mutations evolved gradually, generating extensive clonal diversity. Using targeted single-molecule sequencing, many of the diverse mutations were shown to occur at low frequencies (<10%) in the tumour mass. Using mathematical modelling we found that the triple-negative tumour cells had an increased mutation rate (13.3×), wheras the ER+ tumour cells did not. These findings have important implications for the diagnosis, therapeutic treatment and evolution of chemoresistance in breast cancer.

对应Nature杂志: 2014年8月14日Nature杂志精选

来源: 科技日报 浏览次数:257

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