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单独的抑癌基因突变并不能解释致命癌症

摘要 : 虽然被称为“基因组卫士”的基因突变被广泛认为与癌症更积极的形式有关,现在,加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员新发现的证据表明,突变基因的有害健康的影响可能在很大程度上是由于其他的遗传异常,至少在鳞状细胞头颈癌中的情况如此。相关文章发表于2014年8月3日的《Nature Genetics》杂志上。

 单独的抑癌基因突变并不能解释致命癌症

虽然被称为“基因组卫士”的基因突变被广泛认为与癌症更积极的形式有关,现在,加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员新发现的证据表明,突变基因的有害健康的影响可能在很大程度上是由于其他的遗传异常,至少在鳞状细胞头颈癌中的情况如此。

相关文章发表于2014年8月3日的《Nature Genetics》上的研究表明,头颈癌患者中的高死亡率,往往只在肿瘤抑制基因的突变与癌症基因组的第三号染色体的遗传物质片段缺失同时发生时才出现。

之前并没有人发现这两者之间的联系,因为突变共同出现在头颈部肿瘤的约有70%,以及由于大量癌症肿瘤的完整遗传指纹只有最近才可以运用。

“这两种基因故障并非两个独立的身体创伤,”这项研究的高级作者、遗传学分部的负责人Trey Ideker博士说。“一种暴露了致命弱点,另一种就直接打击。”

这项研究的结果意味着,通过检测肿瘤的两个遗传标识符,称为TP53突变(肿瘤蛋白53的简称)和3P缺失(遗传信息的第三染色体短臂“p” 缺失的简称),有可能为这些癌症的患者提供了治疗价值。

TP53在调节细胞生长,检测和修复DNA,以及在DNA损伤无法弥补时引导细胞凋亡(死亡)中发挥关键作用。因为这个原因,TP53蛋白质有时也被称为“基因组的守护者”。

这项研究的结果表明,如果这两个标志物同时存在,治疗应该加强。如果只存在一个突变,治疗可能不需要那么强,因为单独的TP53突变没有以前认为的那么致命。后者必须考虑医疗相关的并发症引发的死亡率。

“我们是基于肿瘤的实际生物学,把头颈癌早期的治疗个性化,与乳腺癌的一样,”本文的高级作者、耳鼻喉科- 头颈部手术的副教授Quyen Nguyen医学博士说。“在过去,治疗已在很大程度上基于肿瘤的大小和位置。现在,我们知道,虽然有些小的肿瘤可能需要加强治疗,但一些大的肿瘤并不需要太积极的治疗。这将对患者产生巨大的影响。”

该研究分析了250例鳞状细胞头颈癌的完整的基因图谱,它们是从癌症基因组图谱提取出来的。(癌症基因组图谱,一个20多种不同类型的人类癌症的基因组测序的图库,由国家机构保存。所有的肿瘤都是来自于年龄超过85岁的患者。)

在250例中,179例有两种突变,50例只有两种突变中的一种,22例中都不存在这两种突变。通过对患者结果数据的比较表明,有两种突变的半数癌症患者可能在2年内死于癌症,而具有一种突变或没有的66%的患者将预期存活五年以上。这些生存的统计是独立于患者的临床肿瘤阶段。

除了引发宫颈癌,人类乳头状瘤病毒(HPV)也与其他方面健康的成年人的头颈癌日益流行有关。据认为,该病毒可以增选TP53的活性,以P53突变相同的方式影响细胞,但没有引发突变。出于这个原因,分析分别检测HPV阳性和HPV阴性肿瘤。

该研究的更引人注目的发现是,在HPV阳性肿瘤中,最积极的癌症病例中也与3P缺失的存在高度相关。

“我们的这项发现解决了关于TP53基因在癌症中的作用的根本问题,并提出一些的TP53突变的有害健康的影响实际上可能是由于第三染色体的别的东西引发的,”本研究的主要作者、生物信息学和系统生物学项目的研究生安德鲁·格罗斯说。

原文摘要:

Multi-tiered genomic analysis of head and neck cancer ties TP53 mutation to 3p loss

Andrew M Gross, Ryan K Orosco, John P Shen, Ann Marie Egloff, Hannah Carter, Matan Hofree, Michel Choueiri, Charles S Coffey, Scott M Lippman, D Neil Hayes, Ezra E Cohen,Jennifer R Grandis, Quyen T Nguyen & Trey Ideker

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is characterized by aggressive behavior with a propensity for metastasis and recurrence. Here we report a comprehensive analysis of the molecular and clinical features of HNSCC that govern patient survival. We find that TP53 mutation is frequently accompanied by loss of chromosome 3p and that the combination of these events is associated with a surprising decrease in survival time (1.9 years versus >5 years for TP53 mutation alone). The TP53-3p interaction is specific to chromosome 3p and validates in HNSCC and pan-cancer cohorts. In human papillomavirus (HPV)-positive tumors, in which HPV inactivates TP53, 3p deletion is also common and is associated with poor outcomes. The TP53-3p event is modified by mir-548k expression, which decreases survival further, and is mutually exclusive with mutations affecting RAS signaling. Together, the identified markers underscore the molecular heterogeneity of HNSCC and enable a new multi-tiered classification of this disease.

来源: 生物帮 浏览次数:372

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