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中国学者首次系统阐述胆囊癌基因突变谱

摘要 : 中科院上海分院营养所王慧研究组与上海交通大学附属新华医院刘颖斌教授、复旦大学生物医学研究院刘赟副教授等实验室合作,运用全基因组外显子测序和靶基因深度测序技术首次系统阐述胆囊癌基因突变谱,发现驱动胆囊癌发生发展的关键基因和信号通路,揭示ErbB信号通路的突变与胆囊癌病人预后显著相关。相关文章发表于2014年7月6日的《Nature Genetics》杂志上。

中科院上海分院营养所王慧研究组与上海交通大学附属新华医院刘颖斌教授、复旦大学生物医学研究院刘赟副教授等实验室合作,运用全基因组外显子测序和靶基因深度测序技术首次系统阐述胆囊癌基因突变谱,发现驱动胆囊癌发生发展的关键基因和信号通路,揭示ErbB信号通路的突变与胆囊癌病人预后显著相关。相关文章发表于2014年7月6日的《Nature Genetics》杂志上。

ERBB家族基因及ErbB信号通路在胆囊癌中发生显著地非沉默突变且与病人不良预后相关

ERBB家族基因及ErbB信号通路在胆囊癌中发生显著地非沉默突变且与病人不良预后相关

研究团队通过对57对胆囊癌患者的癌组织和相应的癌旁正常组织进行了全基因外显子组测序和283个肿瘤相关靶基因深度测序,发现了C>T的碱基高频颠换(transversion)现象,其中TP53 (47.1%)、KRAS (7.8%)、ERBB3 (11.8%)等基因在胆囊癌病人中呈现显著的非沉默突变(non-silent mutation,FDR<0.05)。值得关注和有趣的是,研究首次发现了胆囊癌ErbB信号通路(包括EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 和下游相关基因,尤其是ERBB3基因高频突变)突变在病人中最为显著,在57份样本中有21例存在该信号通路的突变(约占36.8%)且与病人的不良预后呈显著正相关。

此外,研究人员采用RNA干扰和点突变过表达技术评估了野生型和突变型ERBB蛋白在细胞存活中的作用,证实了ERBB家族蛋白赋予了胆囊癌细胞生长和浸润能力,而来源于肿瘤病人的突变体能进一步促进这一过程,这与已有报道在33-70%胆囊癌病人中出现ERBB2基因扩增或过表达现象,并与癌细胞的生长和转移密切相关相结合,提示ErbB信号通路在胆囊癌发生发展中发挥重要功能。由于ERBB受体及相关信号通路在多种肿瘤中异常激活,因此成为较为理想的抗癌药物靶标,多种ERBB受体或信号通路的靶向药物已进入临床使用或处于临床试验阶段。基于这一重要发现,有望发现胆囊癌预防和治疗的新途径。

本研究在国际上首次系统揭示了胆囊癌相关的体细胞突变图谱和关键的肿瘤驱动基因和信号通路,加深了对胆囊癌发生发展机制的了解,为胆囊癌病人临床早诊断、早治疗、早预测以及个体化医疗提供新靶点和新方案。

该项研究主要由刘颖斌课题组研究助理李茂岚、刘赟课题组博士后张周、及王慧研究组博士后李晓光在三位导师指导下共同完成,并得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院等部门的基金资助。

原文摘要:

Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway

Maolan Li, Zhou Zhang, Xiaoguang Li, Junyi Ye, Xiangsong Wu, Zhujun Tan, Chang Liu,Baiyong Shen, Xu-An Wang, Wenguang Wu, Daizhan Zhou, Di Zhang, Ting Wang, Bingya Liu, Kai Qu, Qichen Ding, Hao Weng, Qian Ding, Jiasheng Mu, Yijun Shu, Runfa Bao, Yang Cao, Peizhan Chen, Tianyu Liu, Lin Jiang et al.

Individuals with gallbladder carcinoma (GBC), the most aggressive malignancy of the biliary tract, have a poor prognosis. Here we report the identification of somatic mutations for GBC in 57 tumor-normal pairs through a combination of exome sequencing and ultra-deep sequencing of cancer-related genes. The mutation pattern is defined by a dominant prevalence of C>T mutations at TCN sites. Genes with a significant frequency (false discovery rate (FDR) < 0.05) of non-silent mutations include TP53 (47.1%), KRAS (7.8%) and ERBB3 (11.8%). Moreover, ErbB signaling (includingEGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 and their downstream genes) is the most extensively mutated pathway, affecting 36.8% (21/57) of the GBC samples. Multivariate analyses further show that cases with ErbB pathway mutations have a worse outcome (P = 0.001). These findings provide insight into the somatic mutational landscape in GBC and highlight the key role of the ErbB signaling pathway in GBC pathogenesis.

来源: 中科院 浏览次数:82

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