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美科学家新绘制代谢相关的基因变异图集

摘要 : 通过一项对遗传变异与人体代谢之间的关联的最全面探索,研究人员提供了关于遗传变异如何通过代谢途径影响复杂疾病和药物反应的前所未有的见解。相关文章发表于2014年5月11日的《Nature Genetics》杂志上。

 通过一项对遗传变异与人体代谢之间的关联的最全面探索,研究人员提供了关于遗传变异如何通过代谢途径影响复杂疾病和药物反应的前所未有的见解。

该研究团队将145个基因区域与参与人体血液代谢的400多个分子联系在一起。这个遗传与代谢相关的图集为了解常见复杂疾病的潜在分子途径提供了新的线索。

代谢物,包括多种不同的分子,如维生素,脂质,碳水化合物和核苷酸。在所有的生物途径中,它们要么是组成部分,要么是产品。基因区域和代谢物水平之间的关联这一新发现为识别各种类型的代谢紊乱基因提供强大的工具,这可以用于药物和诊断测试。

“我们已经发现了生物信息的庞大财富,这是非凡的,” 威康信托基金会桑格研究所的资深作者Nicole Soranzo博士说。“这是个令人兴奋的消息,研究人员现在可以利用这个免费信息,更好地理解各种代谢关联的分子基础。”

研究人员从许多不同的代谢途径测量了大量的代谢物的水平,包括已知的,以及许多目前没有固定特性的。

他们发现了90个新的基因关联,是已知与代谢有关的基因的三倍。许多情况下,代谢产物是已知的,因此,研究人员能够将分子与基因功能连接在一起。他们将基因连接到可能的底物或产物,以及这些条件中,包括高血压,心血管疾病和糖尿病。

进一步发现,这些基因区域优先映射到当前目标基因药物开发项目。这为评估药物反应的遗传影响,以及评估现有药物对多种疾病的潜在治疗提供了新线索。

“我们开发了一个开放的Access数据库,使研究人员能够轻松地通过搜索发现,理解整个复杂代谢网络的每次基因变异和代谢相关的代谢物,”这项研究参与者、德国亥姆霍兹慕尼黑中心Gabi Kastenmüller说。“这个数据库将有助于开发代谢紊乱的药物,也有助于研究人员了解疾病背后的生物学。”

其他的关联性进一步研究展示了诱人的可能性。例如,一些基因关联鉴定出涉及芳香酸,如色氨酸,这是一种对脑功能非常重要的分子。虽然这项研究并没有测量大脑代谢物的关联,但这些基因的发现开辟了新的途径,评估基因对大脑功能的潜在影响,以及影响大脑功能的药物反应,如抗抑郁药。

“这项工作为遗传变异和人体代谢相关性提供了一个重要的新窗口,” 这项研究参与者、辉瑞公司副研究员Eric Fauman说:“通过有针对性的精密医学,和通过将人类疾病基因与体内生物标志物联系,我们希望能够提高我们新药的能力帮助病人克服各种疾病。”

原文摘要:

An atlas of genetic influences on human blood me-tabolites

So-Youn Shin, Eric B Fauman, Ann-Kristin Petersen, Jan Krumsiek, Rita Santos, Jie Huang,Matthias Arnold, Idil Erte, Vincenzo Forgetta, Tsun-Po Yang, Klaudia Walter, Cristina Menni,Lu Chen, Louella Vasquez, Ana M Valdes, Craig L Hyde, Vicky Wang, Daniel Ziemek, Phoebe Roberts, Li Xi, Elin Grundberg, The Multiple Tissue Human expressi0n Resource (MuTHER) Consortium, Melanie Waldenberger, J Brent Richards, Robert P Mohney et al.

Genome-wide association scans with high-throughput me-tabolic profiling provide unprecedented insights into how genetic variation influences me-tabolism and complex disease. Here we report the most comprehensive exploration of genetic loci influencing human me-tabolism thus far, comprising 7,824 adult individuals from 2 European population studies. We report genome-wide significant associations at 145 me-tabolic loci and their biochemical connectivity with more than 400 me-tabolites in human blood. We extensively characterize the resulting in vivo blueprint of me-tabolism in human blood by integrating it with information on gene expressi0n, heritability and overlap with known loci for complex disorders, inborn errors of me-tabolism and pharmacological targets. We further developed a database and web-based resources for data mining and results visualization. Our findings provide new insights into the role of inherited variation in blood me-tabolic diversity and identify potential new opportunities for drug development and for understanding disease.

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