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人类不同细胞类型的转录调控网络

摘要 : 日本理化研究所的研究人员与世界各地的科学家合作,生成了两个人类全基因组的基因调控子图集。发表在2014年3月26日的《Nature》的两篇论文报道。第一篇是转录起始位点图集,即RNA聚合酶开始将DNA转录成RNA;第二篇是增强子激活图集,非启动子DNA的延伸上调某些基因的转录。

日本理化研究所的研究人员与世界各地的科学家合作,生成了两个人类全基因组的基因调控子图集。发表在2014年3月26日的《Nature》的两篇论文报道。第一篇是转录起始位点图集,即RNA聚合酶开始将DNA转录成RNA;第二篇是增强子激活图集,非启动子DNA的延伸上调某些基因的转录。

Nature:日本科学家生成人类全基因组中的增强子和启动子图集

日本理化研究所的研究人员与世界各地的科学家合作,生成了两个人类全基因组的基因调控子图集。发表在2014年3月26日的《Nature》的两篇论文报道。第一篇是转录起始位点图集,即RNA聚合酶开始将DNA转录成RNA;第二篇是增强子激活图集,非启动子DNA的延伸上调某些基因的转录。

“这两篇论文是非常重要的”没有参与该研究、加州大学圣地亚哥分校的生物化学家王伟(音译,Wei Wang)说。 “这将是一个非常宝贵的资源。 ”

“我们做了一个正常细胞注释的百科全书:185,000启动子,44,000增强子,并且其中大部分都具有组织特异性,”该研究项目的启动者、理化研究所组学科学中心的林崎良英(音译,Yoshihide Hayashizaki)说。

“这是一个对不同细胞类型的转录子活性进行非常广泛的调查,是一个非常宝贵的资源,并且在目前来说,这也是相当独特,”美国马萨诸塞大学医学院的翁治平(音译,Zhiping Weng )说。翁指出,唯一可比的资源是基因型与组织中的表达程序( GTEX ) ,当与FANTOM相比时,是“在这一点上并没有那么全面, ”她说。 “现在,这是最全面,大量收集有效转录数据的时候,特别是原代细胞。我觉得这是非常重要的。我想很多人会发现这数据是非常有用的。 ”

FANTOM是几个项目之一,旨在注释人类基因组,并确定基因表达是如何产生那么多种细胞类型。参与DNA元件百科全书(ENCODE)计划的成员中,包括了日本理化研究所的一些研究人员,利用染色质免疫沉淀分析和DNA酶敏感区定位法,此外,为了确定转录因子结合DNA和染色质“开放”位点,因此用DNA酶进行切割。ENCODE研究团队使用多种细胞系和只研究少数细胞类型,而FANTOM研究组研究无数的原代细胞和组织类型,以及细胞系。

“我发现FANTOM和ENCODE是互补的,因为FANTOM主要生成转录数据,而ENCODE生成多样性更丰富、更多类型的数据。

但FANTOM在细胞类型尺寸描述上更多,而ENCODE主要集中在细胞系中,仅有少数种类的原代细胞和组织类型, ”翁(参与ENCODE计划)说。 “你可以想象这两个非常大的项目,它们处于一个非常大的异次元中。 ”

为了创建这些图谱,FANTOM的研究人员利用帽分析基因表达( CAGE )测序RNA转录启动子。通过映射 CAGE 标签上的人类基因组,日本理化研究所领导的研究组鉴定出位于转录起始位点上游的启动子区域。研究人员使用CAGE 识别出人类原代细胞、组织样品和永生细胞系的启动子,他们发现,许多基因具有多个转录起始位点,并且在不同类型的细胞中转录起始的位置也不同。

采用CAGE ,研究组也确定了增强子的RNA转录序列。其他研究组先前表明,一些增强子是双向转录——从中心开始往外面两个方向转录,两条DNA链同时进行。FANTOM研究小组发现的证据表明,双向转录是增强子激活的一个明显特征。CAGE检测出约75 %的增强子促进HeLa细胞中的报告基因表达,比以前通过ENCODE鉴定出非转录增强子的多。

王先生说,他最感兴趣的是增强子图集。 “这是人们第一次如此大规模的完成增强子RNA [分析] , ”他说。

“在这么多类型的细胞,这一数字[增强子激活]是在一种低端领域中, ”王说, “特别是,如果你与ENCODE和其他注释比较. . . . 我想这与低丰度的eRNAs [增强子RNA ]有关。”

其他组也发现,增强子生成RNA量非常低。“我唯一担心的是,他们可能错过很多激活的增强子,”王说。 “我的理解是,他们同时拥有[一]高真阳性率,和假阴性率。所以,无论他们确定什么,我相信那些是真实的,激活的增强子,但它们也可能会错过激活的增强子,那是因为低丰度的eRNAs。”

林崎表示,增强子和启动子的在未来的用途,定义到不同的细胞类型提高将一个细胞转化成另一个类型的细胞的可能性。它也可以帮助预测一个特定癌症是否要转移,他补充说。

原文摘要:

An atlas of active enhancers across human cell types and tissues

Robin Andersson, Claudia Gebhard, Irene Miguel-Escalada, Ilka Hoof, Jette Bornholdt,Mette Boyd, Yun Chen, Xiaobei Zhao, Christian Schmidl, Takahiro Suzuki, Evgenia Ntini,Erik Arner, Eivind Valen, Kang Li, Lucia Schwarzfischer, Dagmar Glatz, Johanna Raithel,Berit Lilje, Nicolas Rapin, Frederik Otzen Bagger, Mette Jørgensen, Peter Refsing Andersen, Nicolas Bertin, Owen Rackham, A. Maxwell Burroughs et al.

Enhancers control the correct temporal and cell-type-specific activation of gene expressi0n in multicellular eukaryotes. Knowing their properties, regulatory activity and targets is crucial to understand the regulation of differentiation and homeostasis. Here we use the FANTOM5 panel of samples, covering the majority of human tissues and cell types, to produce an atlas of active, in vivo-transcribed enhancers. We show that enhancers share properties with CpG-poor messenger RNA promoters but produce bidirectional, exosome-sensitive, relatively short unspliced RNAs, the generation of which is strongly related to enhancer activity. The atlas is used to compare regulatory programs between different cells at unprecedented depth, to identify disease-associated regulatory single nucleotide polymorphisms, and to classify cell-type-specific and ubiquitous enhancers. We further explore the utility of enhancer redundancy, which explains gene expressi0n strength rather than expressi0n patterns. The online FANTOM5 enhancer atlas represents a unique resource for studies on cell-type-specific enhancers and gene regulation.

A promoter-level mammalian expressi0n atlas

The FANTOM Consortium and the RIKEN PMI and CLST (DGT)

 

Regulated transcr-ption controls the diversity, developmental pathways and spatial organization of the hundreds of cell types that make up a mammal. Using single-molecule cDNA sequencing, we mapped transcr-ption start sites (TSSs) and their usage in human and mouse primary cells, cell lines and tissues to produce a comprehensive overview of mammalian gene expressi0n across the human body. We find that few genes are truly ‘housekeeping’, whereas many mammalian promoters are composite entities composed of several closely separated TSSs, with independent cell-type-specific expressi0n profiles. TSSs specific to different cell types evolve at different rates, whereas promoters of broadly expressed genes are the most conserved. Promoter-based expressi0n analysis reveals key transcr-ption factors defining cell states and 1inks them to binding-site motifs. The functions of identified novel transcr-pts can be predicted by coexpressi0n and sample ontology enrichment analyses. The functional annotation of the mammalian genome 5 (FANTOM5) project provides comprehensive expressi0n profiles and functional annotation of mammalian cell-type-specific transcr-ptomes with wide applications in biomedical research.

对应Nature杂志: 2014年3月27日Nature杂志精选

来源: Nature 浏览次数:199

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