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使用Sticky基因可以帮助安定神经

在1999年至2017年之间,美国因过量服用安定和其他苯二氮卓类死亡的人数增加了10倍。多年以来,科学家一直认为,这些用于治疗焦虑症,肌肉痉挛和睡眠障碍的强效镇静剂可单独起到镇定神经的作用。现在,在《科学》杂志上发表的一篇文章中,美国国立卫生研究院的研究人员表明,这种对药物及其影响的神经回路的看法可能必须改变。在对小鼠的研究中,科学家发现两者可能都需要一个“黏性”基因的协助,该基因以神话人物希萨7命名。

美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所的Stadtman研究人员Wei Lu博士说:“我们发现Shisa7在抑制性神经回路的调节和某些苯二氮卓类药物对电路活动的镇静作用中起着关键作用。” NINDS)和该研究的资深作者。“我们希望结果能帮助研究人员设计出更有效的治疗方法,以解决由这些回路问题引起的各种神经系统疾病和神经精神疾病。”

卢博士的实验室研究了用于控制突触的基因和分子;整个神经系统中神经元之间建立的数万亿个通信点。在这项研究中,他的团队与由美国国立卫生研究院Eunice Kennedy Shriver的高级研究员Chris J. McBain博士领导的研究人员合作。美国国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)研究依靠神经递质γ-氨基丁酸(GABA)镇定神经的突触。当一个神经元发射出GABA分子的数据包时,这些突触之间的通讯就会发生,然后迅速被邻近神经元上称为GABA A型(GABAA)受体的蛋白质检测到。

在进行这项研究之前,曾有人认为苯二氮卓类药物可以单独起作用,以增强GABAA受体的神经镇静反应。卢博士的实验室发现,相反,这些反应可能很大程度上取决于Shisa7基因编码的蛋白质是否粘附在GABAA受体上。虽然结果最终可以帮助研究人员更好地了解镇静剂,但该研究始于有关Shisa7的一个简单问题。

2004年,日本研究人员最初发现Shisa基因在青蛙头的形成中起作用,并以在整个日本南部的雕像中描绘的神话,大头,监护人的名字命名该基因。

像许多科学家一样,卢博士认为Shisa7在控制完全不同类型的突触中起着作用,这种突触依赖于谷氨酸的神经递质来激发而不是使神经元安静。最近的研究表明,Shisa7与其他Shisa基因一起编码粘附于谷氨酸受体的蛋白质。一旦连接,这些“辅助”蛋白就可以控制受体对谷氨酸的反应或突触中它的存在。然后,几年前,陆博士的团队在有关Shisa蛋白的科学文章中注意到了一些有趣的东西。

“我们发现结果令人震惊。该论文表明,Shisa7是该家族中唯一一种对重要类型的谷氨酸受体活性没有影响的蛋白质。” Lu博士说。“这引起了我们的注意,我们决定仔细看一下。”

为此,NINDS博士后研究员Wenyan Han博士与Lu实验室的其他研究人员合作,系统地检查了小鼠神经元中的Shisa蛋白。令他们惊讶的是,他们发现Shisa7在神经安定的GABA突触中似乎起着独特而关键的作用。

在由NINDS高级研究员Wu Ling Gang MD博士和美国聋哑及其他沟通障碍研究所(NIDCD)的Ronald S. Petralia博士领导的实验室科学家的帮助下,研究人员使用先进的显微镜技术在突触处发现与GABAA受体紧密簇集的Shisa7。从神经元中遗传消除Shisa7减少了GABAA受体的数量,并降低了突触GABAA受体反应产生的电流强度。

进一步的实验表明,Shisa7蛋白直接附着于GABAA受体。电记录显示,Shisa7加快了对递质GABA的受体反应,并使在存在Valium(又名地西epa)的情况下所产生的反应大小几乎增加了一倍,这表明该蛋白使该受体对苯二氮卓更加敏感。

McBain博士说:“这些结果表明,Shisa7可在多种条件下直接形成抑制性突触反应,包括存在苯二氮杂类。”

最后,小鼠实验证明了Shisa7在苯二氮卓类药物的镇静作用中也起作用。例如,在一组实验中,他们测试了地西epa减少面对开放的高架空间时感到的高焦虑小鼠的能力。

在这里,将小鼠放置在两个交叉双臂的高架迷宫中间。一只胳膊被遮住,另一只胳膊被打开。与先前的研究一致,研究人员发现注射地西epa增加了野生型小鼠选择张开双臂行走的时间,这表明该药物减轻了焦虑。相反,地西epa对经工程改造却没有Shisa7基因的小鼠没有影响。这些小鼠花费相同的时间探索张开的手臂,而不管是接受药物还是安慰剂。

在其他实验中,研究人员发现Shisa7还影响了苯二氮卓类的嗜睡和催眠作用。与野生型小鼠相比,缺乏Shisa7的小鼠因地西epa水平高而入睡的可能性要小得多。此外,在地西m引起的跌倒后,突变小鼠的站立能力显着提高,实际上,一些小鼠表现出了对绊脚的抵抗力。

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