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细胞死亡或癌症生长时凝聚力的问题

CD95是所有癌细胞上的一种受体,其激活会触发程序性细胞死亡-或相反,即刺激癌细胞生长。德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家现在表明,CD95激活的影响取决于是否存在分离的癌细胞或三维结构。单个单元被编程为在CD95激活后死亡。相反,CD95激活刺激癌细胞簇中的生长,例如实体瘤中的生长。这一发现指出了新的途径,可以将生长刺激信号特异性地转化为癌细胞的细胞死亡信号。

受体蛋白CD95像小触角一样暴露在所有癌细胞的表面。受体被CD95配体(CD95L)激活会触发癌细胞的凋亡-或正好相反:“我们研究了多种类型的癌组织,发现CD95的激活通常会刺激自然条件下的肿瘤生长,” Ana Martin-Villalba说道。 ,多年来一直在DKFZ进行CD95的作用研究。她是第一个描述CD95在胶质母细胞瘤(恶性脑瘤)中促进癌症的作用的人。

研究人员正在投入大量精力来研究药物如何利用CD95的另一面并导致癌细胞以靶向方式死亡。为此,Martin-Villalba和她的团队试图了解哪些因素决定了CD95激活是导致细胞死亡还是细胞生长。

DKFZ的团队与海德堡大学的Motomu Tanaka合作,共同开发了人造细胞膜,可以在其中插入任意数量的CD95配体。使用这种方法,他们发现各个配体分子之间的特定距离对于实现理想的CD95激活并实际诱导从培养皿中生长的胰腺癌或胶质母细胞瘤活检组织分离的细胞死亡是必要的。

然后,研究人员认为他们已经找到了使体内肿瘤细胞死亡的完美方法,并将实验扩展到小鼠脑肿瘤。他们给动物提供了具有理想表面密度的CD95配体的乳胶珠。然而,与其观察到肿瘤肿块的减少没有像预期的那样,反而发生了:肿瘤的生长被加速了。

为了澄清细胞培养与动物实验之间的明显差异,研究人员对肿瘤球进行了实验,肿瘤球是在培养物中生长的微小肿瘤。通过人造细胞膜的CD95激活刺激了这些细胞球的生长,这些球的行为类似于天然肿瘤组织。

Martin-Villalba研究小组的GülceGülculer解释说:“ CD95活化的影响-细胞死亡或生长-似乎主要取决于培养物中是否存在分离的癌细胞或三维结构的细胞。”单个单元被编程为在CD95激活后死亡。但是,在自然条件下,即在组织结构中,CD95激活会刺激生长。在古勒克勒(Gülculer)的实验中,即使与单个相邻细胞接触也足以保护肿瘤细胞免于CD95诱导的细胞死亡。

“这项结果将使我们能够开发出新的策略,将CD95的生长刺激信号转变为癌细胞的细胞死亡信号。这可以帮助我们阻止肿瘤细胞对治疗产生耐药性,”研究主任Martin-Villalba补充说。

几年前进行的一项临床II期研究已经表明,与放疗结合使用时,阻断CD95信号可以提高晚期胶质母细胞瘤患者的生存率。该研究使用了一种物质,安娜·马丁·维拉巴(Ana Martin-Villalba)在开发过程中发挥了关键作用。Martin-Villalba解释说:“我们目前的发现首次解释了为什么阻断CD95确实能减慢细胞死亡。”

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