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Salk科学家开发技术来揭示大脑细胞的表观遗传特征

LA JOLLA - (2019年9月9日)大脑的前额叶皮层,它让我们有能力解决问题并提前计划,包含数十亿个细胞。但是,了解这个关键区域中细胞类型的多样性,每个区域都具有独特的遗传和分子特性,这一点具有挑战性。

科学家已经知道,这种多样性的大部分来自表观遗传学(例如DNA上的化学标记)以及表观遗传特征如何最终在染色体内折叠以影响基因的表达方式。

现在,Salk的研究人员已经开发出一种方法来同时分析染色体及其表观遗传特征是如何在单个人脑细胞内压缩的。来自Ecker和Dixon实验室的科学家合作团队将两种不同的分析技术结合到一种方法中,使他们能够识别不同细胞类型中的基因调控元件。这项工作发表在2019年9月9日的“自然方法”(Nature Methods)上,为重新理解一些细胞如何失调导致疾病铺平了道路。

“我们采用了这种新的更好的方法来分析单个细胞的基因组并将其应用于健康的脑组织,”Salk教授和霍华德休斯医学研究所研究员Joseph Ecker说,他是基因组分析实验室的负责人和该论文的共同对应作者。“下一步是比较正常组织和疾病组织。”

DNA如何被包裹在细胞核中称为染色体的结构中,可以在细胞功能中发挥关键作用。DNA最终如何折叠取决于DNA的哪些部分需要相互作用以及哪些部分需要易于细胞机器接触。染色体的结构充当一种细胞指纹:虽然不同的细胞类型具有相同的DNA序列,但它们具有不同的染色体结构来组织该DNA。

与此同时,对DNA本身的化学(表观遗传)修饰 - 例如向DNA链中添加甲基 - 也可以控制基因表达的时间和水平。当甲基被固定在一点DNA上时,通常阻止基因表达。

过去,研究人员不得不使用不同的方法来确定单个细胞的染色体结构和甲基化模式。例如,在7月,Ecker的团队报告说他们开发了一种新工具,可以仅根据染色体结构区分细胞类型。2017年,他们根据甲基化模式对小鼠和人脑细胞进行了分类。

然而,当单独进行实验时,研究人员无法确定染色体结构和甲基化模式之间的关系。尚不清楚染色体结构的每个子集是否对应于甲基化模式的子集。或者两个数据集在组合时是否揭示了更细微的细胞亚型。

在他们的新方法,称为单核甲基-3C测序(sn-m3C-seq),Salk团队从每个单细胞“双重浸入”,同时收集染色体结构和甲基化的数据。虽然手动完成这个过程既缓慢又麻烦,但团队自动化了sn-m3C-seq,让他们可以轻松地研究数千个细胞。处理单元的新方法的开发,加上处理数据的新计算方法,实现了这种新技术。

该团队表示,开发一种在单细胞中检测这些特征的方法可以让科学家使用某些“分析技巧”直接研究组织样本,并解决组织中所有不同细胞类型的染色体结构和DNA甲基化。“我们知道这些特征在细胞类型之间可能有很大差异,并且将两种类型的信息从同一个细胞组合在一起是有价值的,”Helmsley-Salk研究员兼共同作者Jesse Dixon说。“它确实开启了我们了解哪些调控序列影响多种细胞类型和组织中哪些基因的能力。”

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