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第一个基因沉默药物获得FDA批准

一项获得诺贝尔奖的发现——小的双链RNA分子可以通过打断DNA的指令转换成蛋白质而使基因沉默——终于实现了它的医学承诺。

美国食品和药物管理局于8月10日批准了第一种利用这种自然生物过程的药物,叫做RNA干扰。它针对的是一种罕见的遗传性疾病,这种疾病会导致畸形蛋白在患者的神经、组织和器官中堆积,导致感觉丧失、器官衰竭甚至死亡。

遗传性变型淀粉样变性,简称ATTR,在世界范围内影响着大约5万人。这种药物将帮助那些有神经障碍的病人。

这种名为patisiran的药物使用专门设计的RNA片段来沉默一种突变基因,这种基因在肝脏中活跃时,对患者的症状负责。在最近一项为期18个月的临床试验中,每三周接受患者注射一次的患者神经系统症状略有下降,而服用安慰剂的患者总体上病情恶化。这不是一种治疗方法——人们仍然有基因突变——但是这种治疗可以防止疾病的发展。

伍斯特马萨诸塞大学医学院的克雷格·梅洛(Craig Mello)说,这项批准只是“一个开始”,他与人共同发现了RNA干扰蛔虫的过程(SN: 10/7/06,第229页)。更多使用同样方法治疗从血友病到艾滋病等疾病的药物正在通过临床试验。

作为一种医疗手段,“RNA干扰之所以如此特殊,是因为它是经过30亿年进化而来的生物学,”马萨诸塞剑桥大学阿尼兰制药公司(Alnylam Pharmaceuticals)联合创始人之一、UMass医学院生物学家菲利普•扎莫尔(Phillip Zamore)说。生产patisiran的美国公司。

RNA干扰是一个正常的细胞过程:当一个基因被打开时,它所包含的信息被转录成单链信使RNA (mRNA),将DNA的指令转换成蛋白质。不携带蛋白质生成指令的小片双链RNA可以靶向并结合到特定的mRNA分子上,并标记它们进行破坏,在它们生成蛋白质之前将其阻止。在从植物到蠕虫到人类的生物体内,这一过程有助于控制基因在何时何地活跃。

Patisiran公司和其他基于RNA干扰(RNAi)的疗法正在开发中,它们使用特制的人造RNA片段来人为操纵基因的活性。

但是将RNAi的发现转化为临床应用一直是一个挑战。加州杜阿尔特霍普国家医学中心的生物学家约翰·伯内特(John Burnett)说:“RNA干扰之所以吸引人,是因为它的理论简单。”当然,没有什么事情像我们预期的那样简单。“我们花了几十年的时间,才弄清楚如何将这些药物投放到体内合适的位置,以减少有害的非靶向副作用,以及如何设计合成的RNA分子,使其在发挥作用之前不会降解。”

Mello说,一旦有了一种安全有效地将一小段RNA传递到特定器官的方法,就很容易将RNA分子转换到同一器官的不同基因上。他预测,一波类似的以rna为基础的药物,尤其是像在肝脏中靶向基因的patisiran这样的药物,很快就会出现。

他说:“揭开植物、酵母和蠕虫共同具有的这些机制的神秘面纱是一个多么令人惊奇的过程。”“在20年的时间里从基础生物学变成一种药物,这真是太神奇了。”

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