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细胞“调整机制”构建优雅的眼睛

多细胞生物体中不同细胞如何获得其身份仍然是发展的基本谜。例如,在眼睛中,镜片包含两种细胞类型 - 晶状体上皮细胞和晶状体纤维细胞 - 第一种在动物成熟时分化为第二种细胞。科学家早就知道成纤维细胞生长因子(FGF)是这一过程的主要加速踏板。现在,冲绳科学技术研究生院(OIST)的科学家发现,不同的分子信号可以起到制动踏板的作用,防止细胞在不应该的地方区分。

该团队使用斑马鱼进行了实验,斑马鱼的眼睛结构在脊椎动物(包括人类)中基本保守。他们的发现于2018年10月15日发表在“发育”杂志上,为细胞分化的复杂过程提供了新的见解。

“科学家们很想知道这种优雅的结构是如何由遗传程序构建的,”OIST发育神经生物学部首席研究员Ichiro Masai教授说。

除了揭开晶状体发展的神秘面纱之外,该研究有朝一日可能有助于揭示继发性白内障背后的病理,这是人类白内障手术最常见的并发症。

已知监管机构的补充

球面透镜主要由排列在紧密堆积芯中的透镜光纤单元组成。晶状体上皮细胞覆盖晶状体前半部分的最外表面,面向体外。随着晶状体上皮细胞增殖,它们向后迁移,分化成晶状体纤维细胞,并整合到现有的晶状体纤维核心中。

在这种迁移过程中,当上皮细胞穿过称为“赤道”的明显边界时,从一种细胞类型转换到另一种细胞类型。分子线索推动细胞一旦穿过这条细胞就分化成透镜纤维细胞。一个关键的提示是FGF。虽然FGF可以促进晶状体纤维的分化,但Masai想知道是否存在一种抑制它的补充系统。

“从上皮到纤维细胞的转换非常精确地发生在赤道上 - 我认为必须有一些调整机制来确保赤道特异性发作,”马赛说。“也许,一旦上皮细胞穿过赤道,它们就会被这种抑制机制所缓解,并且可以分化。”

OIST发育神经生物学部门的研究人员为这样的研究维护了一个活体突变斑马鱼库。在数百种突变体中,他们选择了具有独特异常晶状体发育的突变体。晶状体上皮细胞通常排列形成单个连续层,但在突变体中细胞堆积成随意的质量。这是因为突变基因导致晶状体上皮细胞分化独立于FGF暴露,而不必穿过赤道。

该基因通常编码称为“液泡蛋白分选相关蛋白45”或VPS45的蛋白质​​。VPS45有助于将进入的材料穿过细胞,将它们引导到专门的细胞器进行降解或返回细胞膜进行回收。最近的研究表明,这种运输系统调节细胞内的信号通路,进而调节发育过程。

然而,当基因突变时,正常的晶状体发育被破坏。维持晶状体上皮细胞的特定信号被抑制,而促进纤维细胞分化的信号被增强。

应用于基础生物学和白内障手术

Masai的研究首次描述了一种独立于FGF的晶状体纤维分化机制。他和他的同事现在的目标是更好地了解VPS45如何调节发育中晶状体中的细胞信号传导,以及这些信号如何协同工作以支持健康发育。他们的研究最终可能导致医疗干预,因为这个过程出错了。

例如,在这项新研究中,科学家发现称为TGF-β的信号通路在突变斑马鱼中得到增强,并导致晶状体发育异常。TGF-β信号通路也被证明可导致继发性白内障,但科学家尚不明白为什么。

在白内障手术期间,患者的混浊晶状体被人工晶状体取代。该手术恢复了患者的视力,但也可以提示晶状体上皮细胞的先天性愈合反应。为了修复伤口,细胞转化为肌纤维母细胞或晶状体纤维细胞,从而使患者的全新镜片黯然失色。随着对驱动晶状体发育的因素有了更深入的了解,科学家们可以在他们入驻之前规避继发性白内障。

“一旦我们理解了这种潜在的机制,”马赛说,“我们可以开发一种抑制继发性白内障病理过程的疗法。”

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