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Nat Com:南方医科大白晓春研究组等发表软骨发育调控机制研究论文

摘要 : 2016年4月4日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》在线发表了南方医科大学基础医学院白晓春研究组和第三附属医院金大地课题合作的题为"mTORC1 regulates PTHrP to coordinate chondrocyte growth, proliferation and differentiation"的研究论文,研究报道了在软骨发育调控机制的研究中取得重要进展。

 2016年4月4日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》在线发表了南方医科大学基础医学院白晓春研究组和第三附属医院金大地课题合作的题为"mTORC1 regulates PTHrP to coordinate chondrocyte growth, proliferation and differentiation"的研究论文,研究报道了在软骨发育调控机制的研究中取得重要进展。论文第一作者为第三附属医院2011级硕博连读研究生鄢博,白晓春研究员为论文通讯作者。

多细胞生物发育过程中,细胞经历生长、增殖、分化与凋亡等基本过程,但协调这些过程进行的机制尚不清楚。软骨内成骨过程中生长板的干细胞依次经历静息期、增殖期、前肥大与肥大分化期、终末分化与凋亡期,是研究发育过程中细胞生长、增殖与分化偶联机制的理想模型。

该研究团队发现,软发育过程中软骨细胞雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)活性发生有规律的动态变化。在软骨细胞中敲除TSC1,激活mTORC1通路能够促进软骨细胞生长增殖,抑制其肥大分化及终末分化,引起小鼠软骨发育不全。相反,雷帕霉素抑制mTORC1,并抑制软骨细胞生长增殖、促进其分化。同时,他们发现mTORC1下游激酶S6K1可以结合并磷酸化Hedgehog下游转录因子Gli2,并促进其入核转录激活其下游重要的软骨发育分子PTHrP,最终影响软骨细胞的肥大分化。

骨骼是维持体形,支撑体重和保护内部器官的重要组织,骨骼的正常发育对于胚胎和个体的发育至关重要。绝大多数长骨是通过软骨内成骨形成的。不正确的软骨内成骨过程会导致骨骼形成的异常,引起侏儒症、软骨发育不全或其他疾病的发生。该项研究证实了软骨发育中mTORC1活性的动态变化在协调软骨细胞生长、增殖与分化中的关键作用,为发育过程中细胞增殖与分化的偶联机制提供了新的观点,也为临床使用雷帕霉素影响儿童骨发育提供了机制解释。

此外,该课题组博士后徐颂发现淋巴细胞可通过调节RNAKL分泌,促进破骨细胞形成与骨吸收,研究结果最近发表在骨与矿物质研究权威期刊J Bone Miner Res(2016)上。

图:软骨发育调控机制

原文链接:

mTORC1 regulates PTHrP to coordinate chondrocyte growth, proliferation and differentiation

原文摘要:

Precise coordination of cell growth, proliferation and differentiation is essential for the development of multicellular organisms. Here, we report that although the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activity is required for chondrocyte growth and proliferation, its inactivation is essential for chondrocyte differentiation. Hyperactivation of mTORC1 via TSC1 gene deletion in chondrocytes causes uncoupling of the normal proliferation and differentiation programme within the growth plate, resulting in uncontrolled cell proliferation, and blockage of differentiation and chondrodysplasia in mice. Rapamycin promotes chondrocyte differentiation and restores these defects in mutant mice. Mechanistically, mTORC1 downstream kinase S6K1 interacts with and phosphorylates Gli2, and releases Gli2 from SuFu binding, resulting in nuclear translocation of Gli2 and transcription of parathyroid hormone-related peptide (PTHrP), a key regulator of bone development. Our findings demonstrate that dynamically controlled mTORC1 activity is crucial to coordinate chondrocyte proliferation and differentiation partially through regulating Gli2/PTHrP during endochondral bone development.

来源: Nature Communications 浏览次数:1

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