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Nature Communications:中外学者合力揭示罕见癌症遗传途径

摘要 : 由第二军医大学,加拿大西蒙弗雷泽大学等处组成的一个国际研究团队揭示了一种罕见癌症:肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)的突变图谱,ICC是肝癌的一种高致命形式,在亚洲国家中不规律出现。

 由第二军医大学,加拿大西蒙弗雷泽大学等处组成的一个国际研究团队揭示了一种罕见癌症:肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)的突变图谱,ICC是肝癌的一种高致命形式,在亚洲国家中不规律出现。

文章的通讯作者分别是第二军医大学上海东方肝胆外科医院的胡和平(Heping Hu)教授、复旦大学化学系的丁传凡(Chuanfan Ding)教授,西蒙弗雷泽大学的分子生物学和生物化学教授陈楠生Jack (Nansheng) Chen,其中陈教授为加拿大西蒙弗雷泽大学分子生物学与生物化学系终身教授,主要致力于基因识别、基因家族和操纵子、秀丽线虫基因组结构变异、疟原虫基因组的结构和功能、转录调控、基因相互作用网络等方面的研究。先后在Genome Research、PNAS、Science、Nature等国内外有影响力的刊物上发表60余篇论文。

这一研究成果公布在12月15日Nature Communications杂志上。这一成果将有助于识别这些突变如何影响基因和信号途径,研发出早期更精确诊断的方法,提高患者的存活率。

肝内胆管癌的恶性程度极高,容易转移,非手术病人的中位生存期一般仅为9个月。虽然这种癌症的发生率只约为全球原发性肝脏恶性肿瘤的10%,但是近几年来发病率和死亡率迅速增加,在北美的发病率为10万分之一,而在泰国则10万人中则有96个患者。

相比较肝细胞癌而言,以往对肝内胆管癌发生与发展过程中的多基因变异特征缺乏系统的研究和了解。而且ICC的预后通常很差,早期肿瘤在例行检查中是检测不到的,因为因为胆道在身体内部深处,所以只有在症状发展后才能诊断。而且目前也没有有效的治疗方法,一般来说,患者被诊断后只能存活六至九个月了。

”我们的研究是迄今为止最全面的ICC突变有关的测序成果,将为科学家深入认识和治疗这种疾病带来契机,”陈教授说,在该项研究中,他专门负责基因组学和生物信息学研究。

这项研究也是全球范围内这一领域最大规模的一个项目,从中描绘出了中国ICC患者的突变图谱,并揭示了中国患者与其它国家患者的突变差异,这对于治疗这种疾病具有重要意义。

“对于这些罕见的癌症类型,要想深入了解其肿瘤形成的过程和机制,我们需要通过国际间合成,构建出大型样本数据群。”

“这项研究结果可以帮助我们理解患有这种癌症的患者体内的突变发生过程,并且这一研究也指出了建立罕见疾病模型的新契机。”

这项研究对103名中国肝内胆管癌患者的肿瘤和对照样本进行了测序,由此鉴别出了与肝炎、纤维化和肝硬化相关的、肝内胆管癌特异性的体细胞突变标记。随后他们进一步揭示出了25个具有显著意义的突变基因,包括8个潜在驱动基因TP53、KRAS, IDH1、PTEN、ARID1A、EPPK1、ECE2和FYN。

研究人员发现TP53缺陷的肝内胆管癌患者更有可能呈血清乙型肝炎病毒乙肝表面抗原(HBsAg)阳性,而在血清HBsAg阴性肝内胆管癌患者中几乎都发现有癌基因KRAS突变。他们证实在肝内胆管癌有3条信号通路(Ras/ PI3K信号通路、p53/细胞周期信号通路和TGF-β/Smad信号通路),一些对于表观遗传调控和氧化磷酸化至关重要的基因受到了显著影响。

原文标题:Mutational landscape of intrahepatic cholangiocarcinoma

ntrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) is a fatal primary liver cancer (PLC) that affects 5–10% of all PLCs. Here we sequence tumour and matching control sample pairs of a large cohort of 103 ICC patients in China, resulting in the identification of an ICC-specific somatic mutational signature that is associated with liver inflammation, fibrosis and cirrhosis. We further uncover 25 significantly mutated genes including eight potential driver genes (​TP53, ​KRAS, ​IDH1, ​PTEN, ​ARID1A, ​EPPK1, ​ECE2 and ​FYN). We find that ​TP53-defective ICC patients are more likely to be HBsAg-seropositive, wheras mutations in the oncogene ​KRAS are nearly exclusively found in HBsAg-seronegative ICC patients. Three pathways (Ras/phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase signalling, ​p53/cell cycle signalling and ​transforming growth factor-β/Smad signalling), genes important for epigenetic regulation and oxidative phosphorylation are substantially affected in ICC. We reveal mutations in this study that may be valuable for designing further studies, better diagnosis and effective therapies.

来源: Nature Communications 浏览次数:50

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