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自闭症的大多数基因变异源自于常见基因

摘要 : 美国卡内基梅隆大学的研究人员利用最新的统计工具,发现自闭症的大多数基因变异来自于人群常见的基因版本,而非罕见的变体或者某些自发产生的小毛病。相关文章发表于2014年7月20日的《Nature Genetics》杂志上。
自闭症的大多数基因变异源自于常见基因

发表在7月20日的期刊《自然遗传学》上的一篇文章发现,52%的自闭症可以追踪到常见基因和很少从遗传获得的变体,自发变异只占全部基因风险的2.6%。这支来自基于自闭症遗传和环境的研究(PAGES)的研究小组利用了瑞典普遍健康注册的数据以对比自闭症患者和控制组的大约3000名被试者。这是同类中最大规模的研究,研究小组还显示遗传风险已经超过了环境风险。

“从这项研究我们可以看出遗传在自闭症的发展中所起的作用超过了环境风险因素,这使得自闭症更类似于“高楼”,是由很多“砖块”——小的风险因素垒起来的,”这项研究的领导者、卡内基梅隆大学统计学和计算生物学教授凯瑟琳·罗德(Kathryn Roeder)这样说道,她是复杂疾病的基因基础和统计基因组学方面的专家。“如果没有统计学几乎不可能有这项发现,现在我们必须根据我们所学到的开始构建并利用统计方法确定未来的资源应放在哪里,以及决定为进一步确定产生自闭症的原因的最有益的研究方向。”

尽管自闭症被认为是基因和其它因素,包括环境力量之间的相互作用所导致的,在这项研究之前,对这些因素的相对比重的统计调查以及遗传结构的概要目前仍难以琢磨。最新的研究让研究人员确定自闭症遗传学研究已逐渐完善。

研究人员利用了最新的统计工具——例如机器学习技术(Machine Learning Techniques)和降维工具——使得他们能够更可靠的梳理这种疾病的遗传性。此外,他们还将研究结果与另一项对瑞典人群的基于家庭的平行研究进行对比,后者考虑了双胞胎、表亲数据以及其它因素,例如儿童出生时的父亲年龄以及双亲的精神病学历史。基于添加的基因和非共享的环境效应,产生了最合适的统计模型。

“多亏了大样本数量所带来的统计意义,自闭症的遗传学家现在能够透过树木看整个森林,” 国家心理健康研究所(NIMH)的主任托马斯·R·因塞尔(Thomas R. Insel)这样说道。“了解基因风险的本质将帮助我们将寻找线索的重心关注于这种疾病的分子根源。”

NIMH基因学研究的主管托马斯·雷纳(Thomas Lehner)对此表示同意,他补充表示:“与之前的研究相比,这里使用了不同的分析。来自与基因组相关研究的数据被用于鉴别基因模型,而非关注于确定基因风险因素。”

现在由于研究人员更好的理解了遗传结构,他们能够确定样本中检测到的特定基因风险因素,例如基因物质的删除和复制以及自发突变。研究人员表示即使这样罕见的自发突变只解释了很小一部分的自闭症风险,这些小差错潜在的巨大效应使得它们成为理解自闭症疾病分子学基础的重要线索。

“在一个家庭里,基因突变可能是导致某一名特定家庭成员表现出孤独症谱系障碍(ASD)的至关重要的决定因素。”研究首席作者、西奈山伊坎医学院精神病学、神经科学、基因学和基因组科学教授约瑟夫·布克斯鲍姆(Joseph Buxbaum)这样说道。“这个家庭可能有共同的突变使得全家人都有患上自闭症的风险,但如果其中有一个‘重新’突变,那么家庭成员可能从风险的边缘拉回来。因此对于很多家庭而言,常见和自发的基因因素之间的相互作用可能是疾病潜在的遗传结构。”

目前的研究还不足以解释导致自闭症风险增加的更多常见遗传变异。没有任何一个常见的遗传变异具有导致自闭症的强大影响力。“我们在匹兹堡的研究小组正在努力研发模型,基于大量的小的效应来预测一个家庭的基因风险,它将为很多家庭提供一些临床益处。” 罗德说道。

原文摘要:

Most genetic risk for autism resides with common variation

Trent Gaugler, Lambertus Klei, Stephan J Sanders, Corneliu A Bodea, Arthur P Goldberg,Ann B Lee, Milind Mahajan, Dina Manaa, Yudi Pawitan, Jennifer Reichert, Stephan Ripke,Sven Sandin, Pamela Sklar, Oscar Svantesson, Abraham Reichenberg, Christina M Hultman, Bernie Devlin, Kathryn Roeder & Joseph D Buxbaum

A key component of genetic architecture is the allelic spectrum influencing trait variability. For autism spectrum disorder (herein termed autism), the nature of the allelic spectrum is uncertain. Individual risk-associated genes have been identified from rare variation, especially de novomutations. From this evidence, one might conclude that rare variation dominates the allelic spectrum in autism, yet recent studies show that common variation, individually of small effect, has substantial impact en masse. At issue is how much of an impact relative to rare variation this common variation has. Using a unique epidemiological sample from Sweden, new methods that distinguish total narrow-sense heritability from that due to common variation and synthesis of results from other studies, we reach several conclusions about autism's genetic architecture: its narrow-sense heritability is ~52.4%, with most due to common variation, and rare de novo mutations contribute substantially to individual liability, yet their contribution to variance in liability, 2.6%, is modest compared to that for heritable variation.

来源: 凤凰科技 浏览次数:127

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