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DNA-蛋白结合之间的联系 癌症发作确定

Howard Chang和他的同事使用一种新技术来帮助理解某些蛋白质与DNA的结合,这可以提供对不同类型癌症发展的见解。

斯坦福大学医学院的研究人员和他们在其他机构的合作者已经确定了蛋白质如何与我们的DNA结合以及癌症如何发展之间的联系。这一发现可能使研究人员能够预测癌症通路和长期患者预后。

该研究的重点是染色质,即所有基因所在的DNA-蛋白质复合物。具体来说,它评估染色质与转录因子的关系 - 转录因子 - 在管理哪些基因在细胞内被激活中起关键作用的蛋白质。基于转录因子如何与染色质的特定部分结合,打开或关闭某些基因。该研究发现,这些结合模式和由此产生的基因激活是不同癌症类型的关键,使研究人员能够从最基本的层面了解癌症的生物学。

详细介绍该研究的论文将于10月26日在“科学”杂志上发表。资深作者是皮肤病学和遗传学教授Howard Chang博士,遗传学副教授William Greenleaf博士。博士后学者Ryan Corces博士和研究生Jeffrey Granja分享了主要作者身份。

癌症对社会造成巨大负担,是全球死亡的主要原因之一。根据国家癌症研究所的数据,截至2018年底,美国将有超过170万新的癌症病例。仅2014年,我们在癌症治疗方面的医疗保健支出总额就达878亿美元 - 这一数字随着岁月的流逝而持续增加。

然而,曾经是弗吉尼亚州和DK路德维希癌症基因组学教授的Chang说,曾经似乎难以治愈的疾病现在都有功能性治疗。“因此,通过持续的工作,癌症是我们真正能够理解的,”他补充道。

基因疾病出了问题

Corces说,癌症是“基因出错的疾病”。但是为了了解这些有害基因的来源,研究人员不得不从细胞核内部进入细胞的转录过程。

当细胞获取基因中编码的信息并以信使RNA的形式重写时,就会发生转录。细胞核内的DNA与某些蛋白质紧密缠绕在一起,形成一种称为染色质的线状结构,染色质进一步盘绕形成一个更大的结构,称为染色体。由于这种卷曲,细胞的转录机制只能获得染色质序列的某些区域。当转录因子找到染色质的可用区段并与其结合时,DNA序列的该区域解链,允许转录发生。然而,在癌症的情况下,转录过程发生故障,导致基因激活的变化。

为了准确了解在这个关键阶段出现的问题,研究人员使用了来自癌症基因组图谱的410种肿瘤样本,代表了23种不同的癌症类型,以及一种新开发的技术,称为使用测序的转座可及染色质检测,或ATAC-seq。正如Chang所解释的那样,ATAC-seq就像喷涂你的DNA一样,但只有可接触的染色质被涂上,这为研究人员提供了一种快速简便的方法来识别关键的蛋白质结合区域。

一项发现表明突变可以在染色质序列内发生,从而创建一个新的可接近的位点,转录因子可以结合。一旦蛋白质附着到该位点,就会表达一种新基因,从而引起显着的生物学变化。

研究人员检查了膀胱癌组织的一个例子。当研究小组对组织进行ATAC-seq时,他们注意到染色质突变产生了一个新的蛋白质结合位点,这与邻近基因活性的强烈增加相关,该基因调节细胞大小,运动性和形状 - 所有这是癌症发展的经典因素。更有趣的是,该特定突变在研究中分析的其他癌组织中不存在,表明不同的癌症类型可能来自不同的染色质突变。

“这些决定基因活动的开关是我们缺失的成分,”Chang说。“我们现在可以发现这些开关如何改变癌症,包括使开关卡在接通位置的突变。”

冰山一角

大量的遗传研究主要集中在用于创造蛋白质的2%的DNA上。在目前的研究中,Chang想要探索其他98%。这部分DNA被称为“非编码”部分,用于制造控制基因行为和激活的关键调控成分。它还包括与癌症相关的信息。

通过这项工作,张希望为了解人类基因组的广度和癌症本身打开大门。展望未来,该团队期待更多的研究旨在发现和理解这些非编码序列的影响。

虽然研究小组的研究结果尚未在临床环境中应用,但研究人员认为,他们的工作将有助于更好的癌症预后,更多关于患者对癌症易感性的信息以及更加本地化和有效的新疗法。

除了潜在的临床影响,Corces说他相信这项研究提供了有关癌症基因调控的宝贵知识。“其他人无疑将使用这种染色质可及性数据来进一步了解基因网络如何影响癌症,”他说。

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