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'塑料抗体'有效地靶向并消除肿瘤细胞

来自俄罗斯和英国的联合研究小组证明了开发基于nanoMIPs或“塑料抗体”的新型抗肿瘤药物的可能性。NanoMIPs是合成聚合物,可以作为抗体起作用,选择性地与癌细胞表面的靶蛋白结合。这种方法可能导致癌症治疗新方法的发展范式转变。该研究由莱斯特大学,伦敦大学学院,俄罗斯科学院细胞学研究所和莫斯科物理科学研究所的国际团队进行。报告研究结果的论文发表在Nano Letters上。

大多数抗癌药物的主要缺点是它们的低特异性和相关的副作用。常规化学疗法无一例外地靶向所有分裂细胞,因此健康和癌细胞都受到影响。

然而,癌症研究的进展使人们更好地了解了分子机制和负责肿瘤发展的主要因素。新发现使新型抗肿瘤药物能够通过作用于特定的分子靶标来区分健康和癌细胞。

由于肿瘤中的细胞经历快速分裂,它们依赖于持续供应刺激细胞生长和增殖的物质。这些被称为生长因子的物质来自细胞外,可以通过细胞表面的相应受体蛋白鉴定。这些外部因素激活细胞内信号传导,刺激癌细胞增殖。事实证明,细胞表面的受体蛋白经常在各种实体肿瘤中过度表达 - 即过量合成。

在过去二十年中,已开发出一系列作用于生长因子的治疗药物并进行临床测试。新的药物抑制生长因子与受体的结合,以及直接影响它们的酶活性。毫不奇怪,针对这类靶标的新合成药物的开发是一个有前景的分子药理学领域,引起了全世界研究人员的密切关注。

由MIPT细胞信号调控实验室负责人Nickolai Barlev教授领导的国际研究小组已经证明,有可能开发出一种新的抗肿瘤药物,这种药物基于一种名为nanoMIPs或纳米分子的粒子。印迹聚合物。NanoMIPs是一种合成聚合物,可替代具有3D结构的抗体,使其能够仅与靶蛋白的某个片段结合。这确保了它们的高特异性。与抗体不同,nanoMIPs还可以携带其他抗癌药物。在他们的研究中,作者首次证明有可能合成能够选择性结合其靶蛋白的氨基酸序列的nanoMIPs。该研究还证明了nanoMIP在靶向给药中的应用潜力。

NanoMIPs在靶蛋白存在下合成,其在纳米颗粒上留下“标记”。这个过程称为压印,可以与模具铸造进行比较 - 最终产品采用原始模板的形状。通过这个过程,nanoMIPs能够选择性地识别目标分子并与之结合。

该研究的作者使用的目标是表皮生长因子受体(EGFR)。该蛋白质在与结肠直肠癌,肺癌,脑癌和乳腺癌相关的许多类型的肿瘤中过表达,包括其最具侵袭性的形式,即三阴性乳腺癌。因此,EGFR是抗体类抗肿瘤药物的首批靶标之一。

该团队使用双重印迹方法对两种靶分子进行了研究:一种称为阿霉素的细胞毒性药物和EGFR的线性表位。(表位是靶分子的一部分,被抗体识别,与其结合。)因此,最终产物既结合EGFR又向癌细胞提供治疗。

“虽然他们是在临床使用效率,基于抗体的药物是难以设计和制造成本高昂。与EGFR表达的肿瘤被成功地使用特异性单克隆抗体靶向此受体(西妥昔单抗,或爱必妥治疗®)。然而,由于药物不稳定,因此必须在整个治疗期间施用新剂量的抗体。一个疗程的总费用可高达100,000美元。合成抗体替代品,例如nanoMIP,没有这些限制。此外,与生物分子不同,它们的稳定性不依赖于温度和酸度,这意味着它们具有更广泛的潜在应用。展望未来,他们可以扩大诊断和治疗多种疾病的选择范围,“该研究的高级作者Barlev说。

而且,选择性nanoMIPs的合成不一定需要整个细胞的印记。相反,只需要印上特定的部分。这个小部分 - 一种短的寡肽 - 通过共价化学键与玻璃珠连接。然后将珠粒与丙烯酰胺单体和多柔比星混合。应该注意的是,与其单体不同,聚丙烯酰胺在生物学上是无害的,并且例如用于生产软性隐形眼镜。当温度升高时,单体开始聚合,形成100-200纳米大的颗粒,掺入多柔比星,并携带目标蛋白质的分子印记。洗脱未反应的单体和非特异性纳米颗粒,而合成的“塑料抗体”保持与玻璃珠结合。

“这是我们第一次生产出能够选择性靶蛋白识别且适合特定药物传递的多功能nanoMIPs。这曾经是不可能的,因为nanoMIP合成的可用技术不允许我们标准化颗粒的条件。因此,最终产品的效率是不可预测的。我们通过使用固相合成解决了这个问题。我们的下一个目标是创建铁磁性nanoMIPs,这将大大扩展我们的“塑料抗体”的诊断和治疗潜力,“Barlev评论。

该研究的结果还揭示了纳米颗粒对肿瘤细胞的中度和特异性毒性。值得注意的是,毒性完全归因于聚合过程中阿霉素的掺入,因为不含抗癌药物的对照纳米颗粒对细胞没有任何影响。此外,当给予治疗性nanoMIP时,细胞产生多个DNA断裂,这是对多柔比星作用的特征性反应。最后,“塑料抗体”与EGFR的结合导致细胞表面上受体密度的降低。

nanoMIPs治疗EGFR依赖性肿瘤的潜在治疗效果最终归因于三个因素:递送至细胞的抗肿瘤药物的直接细胞毒性作用,配体对受体的掩蔽以及EGFR浓度的降低。细胞表面。成功的体外实验表明,nanoMIPs作为靶向药物递送的载体具有前景,并需要进一步研究。

6月,MIPT开设了细胞信号调控实验室,作为该研究所与俄罗斯科学院合作举办的赠款竞赛的一部分。该实验室由Barlev领导,旨在进一步开发用于癌症治疗的nanoMIP技术。

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