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Nat Commun:中科院韩敬东课题组等发表整合单细胞和群体细胞转录组数据推断细胞分化时间的研究论文

摘要 : 2017年11月30日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了中国科学院上海生科院马普计算生物学伙伴研究所韩敬东研究组与中科院生物化学与细胞生物学研究所的景乃禾研究组和清华大学的沈沁研究组合作发表的论文

2017年11月30日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了中国科学院上海生科院马普计算生物学伙伴研究所韩敬东研究组与中科院生物化学与细胞生物学研究所的景乃禾研究组和清华大学的沈沁研究组合作发表的论文“Inference of differentiation time for single cell transcriptomes using cell population reference data”。研究通过开发计算工具包(iCpSc)用于整合单细胞和群体细胞转录组数据,来预测细胞分化过程中单细胞的分化时间和路径,并通过基因调控网络分析寻找重要调控因子和信号通路。

单细胞转录组测序技术作为一个强大的方法应用于分析发育和重编程过程的细胞异质性。分析细胞间异质性的一个关键目标就是寻找未知的细胞状态或者重构细胞谱系的发育轨迹。单细胞转录组数据中可能会包含一些生物或非生物的干扰因子(如细胞周期),现有的计算生物学分析方法往往需要先根据分析人员的判断去除这些因子。然而,在很多情况下,细胞周期调控对发育和细胞分化起重要作用,比如G1和M期的长短调控了神经细胞命运决定。研究表明,在小鼠胚胎发育中,神经发育是一个分步调控的过程。虽然近年来的研究阐明了很多参与神经命运决定的分子和信号通路,然而,是否还有其他因子以及这些因子如何相互作用调控神经命运决定还尚未确定。

研究人员通过开发一种计算工具包(iCpSc)用于整合单细胞和群体细胞转录组数据,来预测细胞分化过程中单细胞的分化时间和路径,通过在模拟数据集和文献数据集中测试表明了iCpSc的优势。为了进一步检验这个方法的有效性,研究人员用于研究小鼠神经分化的体外诱导模型。前人的研究表明,通过体外培养小鼠胚胎干细胞,神经细胞可以分步被诱导产生,并且很好的模拟体内神经分化的过程。 研究人员首先在非常密集的时间点中选取了8个具有代表性的时间点,产生了单细胞转录组和相应的群体细胞转录组数据,利用iCpSc预测每个单细胞的分化时间和路径。之后,运用相关分析得到分化相关基因(“timer” genes),并且发现细胞周期调控因子富集在其中。接下来,通过构建基因调控网络找到了协调细胞周期和神经细胞分化的关键调控基因。最后,通过对Fyn 进行CRISPR/Cas9 基因敲除实验和小分子抑制剂实验,验证了Fyn 和M 期在控制神经细胞分化时间中的重要作用。

原文链接:

Inference of differentiation time for single cell transcriptomes using cell population reference data

原文摘要:

Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) is a powerful method for dissecting intercellular heterogeneity during development. Conventional trajectory analysis provides only a pseudotime of development, and often discards cell-cycle events as confounding factors. Here using matched cell population RNA-seq (cpRNA-seq) as a reference, we developed an “iCpSc” package for integrative analysis of cpRNA-seq and scRNA-seq data. By generating a computational model for reference “biological differentiation time” using cell population data and applying it to single-cell data, we unbiasedly associated cell-cycle checkpoints to the internal molecular timer of single cells. Through inferring a network flow from cpRNA-seq to scRNA-seq data, we predicted a role of M phase in controlling the speed of neural differentiation of mouse embryonic stem cells, and validated it through gene knockout (KO) experiments. By linking temporally matched cpRNA-seq and scRNA-seq data, our approach provides an effective and unbiased approach for identifying developmental trajectory and timing-related regulatory events.

 

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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