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Nat Commun:浙江大学夏总平研究组阐明TRAF6合成长自由多泛素链的生化机制

摘要 : 2017年9月21日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了浙江大学生命科学研究院夏总平教授研究组的一篇研究论文,论文阐明TRAF6合成长自由多泛素链的生化机制。

2017年9月21日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了浙江大学生命科学研究院夏总平教授研究组的一篇研究论文,论文阐明TRAF6合成长自由多泛素链的生化机制。胡林博士为第一作者,通讯作者为夏总平教授。

转录因子NF-κB在免疫、炎症和胁迫应激反应中起着关键作用,它与癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病也有着密切关系。在白介素1介导的NF-κB信号通路激活过程中,泛素连接酶TRAF6与泛素结合酶Ubc13/Uev1A共同催化合成K63连接的自由多泛素链,后者作为“第二信使”直接激活下游蛋白激酶TAK1。在此过程中,怎样形式的自由多泛素链介导了TAK1的激活,TRAF6又是怎样高效合成大量自由多泛素链信号分子的?这些重要的问题需要进一步的解答。

夏总平实验室通过建立体外泛素化合成系统,分离纯化了不同长度的K63自由多泛素链。通过体外TAK1激酶激活实验,发现只有长的多泛素链才能介导TAK1的激活。深入的结构-功能分析鉴定到Coiled-coil (CC)结构域对TRAF6持续高效合成多泛素链至关重要。进一步的催化机制分析阐明了TRAF6合成自由多泛素链的具体生化机制,提出了TRAF6工作的全新模型:CC结构域一方面介导了TRAF6的寡聚化,迫使结合的Ub~Ubc13相互靠近,赋予TRAF6高效酶活;另一方面,CC结构域自身寡聚化后也结合大量的Ubc13/Ub~Ubc13,进一步赋予TRAF6持续高效合成长多泛素链的酶活。

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图 TRAF6高效合成自由多泛素链的分子机制

原文链接:

Oligomerization-primed coiled-coil domain interaction with Ubc13 confers processivity to TRAF6 ubiquitin ligase activity

原文摘要:

Ubiquitin ligase TRAF6, together with ubiquitin-conjugating enzyme Ubc13/Uev1, catalyzes processive assembly of unanchored K63-linked polyubiquitin chains for TAK1 activation in the IL-1R/TLR pathways. However, what domain and how it functions to enable TRAF6’s processivity are largely uncharacterized. Here, we find TRAF6 coiled-coil (CC) domain is crucial to enable its processivity. The CC domain mediates TRAF6 oligomerization to ensure efficient long polyubiquitin chain assembly. Mutating or deleting the CC domain impairs TRAF6 oligomerization and processive polyubiquitin chain assembly. Fusion of the CC domain to the E3 ubiquitin ligase CHIP/STUB1 renders the latter capable of NF-κB activation. Moreover, the CC domain, after oligomerization, interacts with Ubc13/Ub~Ubc13, which further contributes to TRAF6 processivity. Point mutations within the CC domain that weaken TRAF6 interaction with Ubc13/Ub~Ubc13 diminish TRAF6 processivity. Our results reveal that the CC oligomerization primes its interaction with Ubc13/Ub~Ubc13 to confer processivity to TRAF6 ubiquitin ligase activity.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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