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Nat Commun:上海交大吴更教授研究组等发表Hippo信号通路研究进展

摘要 : 2017年9月12日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了上海交通大学生命科学技术学院吴更教授团队和英国伦敦学院大学Alexander Hergovich团队历时五年合作的一篇研究论文

2017年9月12日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了上海交通大学生命科学技术学院吴更教授团队和英国伦敦学院大学Alexander Hergovich团队历时五年合作的一篇研究论文,论文报道了Hippo信号通路的结构和功能机制最新研究成果,研究成果题为“Stable MOB1 interaction with Hippo/MST is not essential for development and tissue growth control”。林葵老师为该论文的并列第一作者,吴更教授和Alexander Hergovich教授为共同通讯作者。

Hippo信号通路是一种在动物发育过程中起重要作用的细胞信号传导通路,负责调节细胞增殖与器官生长。该通路中关键基因如mob1、lats1的突变与多种癌症密切相关。哺乳动物Hippo信号通路的核心包括:激酶LATS1/LATS2、激酶MST1/MST2、肿瘤抑制蛋白MOB1和转录活化蛋白YAP(它们在果蝇中的同源蛋白分别为Wts、Hippo、Mats和Yki)。MST1/2会把LATS1/2和MOB1磷酸化,形成LATS-MOB1复合物。被MOB1激活的LATS1/2把YAP磷酸化,抑制其功能。细胞中还有NDR1/NDR2激酶,是LATS的同源蛋白。

研究人员通过解析人MOB1-NDR2蛋白复合物的晶体结构,并与已报道的MOB1-LATS1复合物结构进行比较,找到了MOB1上分别介导与NDR1/2、LATS1/2、MST1/2结合的关键残基。对这些MOB1的关键残基进行点突变,可以选择性地破坏MOB1与LATS1/2或MST1/2的结合,而与其他蛋白的结合则不受影响。对突变体的进一步研究发现,选择性破坏与LATS1/2结合的MOB1突变体不能在anchorage independent cell growth assay实验中抑制乳腺癌细胞生长,在果蝇复眼中的异源表达也不能抑制mats基因敲除造成的类肿瘤组织增殖。相反地,选择性破坏与MST1/2结合的MOB1突变体与野生型MOB1一样,可以抑制乳腺癌细胞生长,在果蝇复眼中的异源表达也可以抑制mats基因敲除造成的类肿瘤组织增殖。这些结果表明:MOB1与LATS1/2的结合对组织生长和器官发育是必不可少的,而MOB1与MST1/2的结合对组织生长和器官发育则不是必需的。该研究为我们深入理解动物发育和人类癌症发生的机理奠定了基础,为研发针对Hippo信号通路异常的抗癌药物提供了结构上的依据。

20170927-1

原文链接:

Stable MOB1 interaction with Hippo/MST is not essential for development and tissue growth control

原文摘要:

The Hippo tumor suppressor pathway is essential for development and tissue growth control, encompassing a core cassette consisting of the Hippo (MST1/2), Warts (LATS1/2), and Tricornered (NDR1/2) kinases together with MOB1 as an important signaling adaptor. However, it remains unclear which regulatory interactions between MOB1 and the different Hippo core kinases coordinate development, tissue growth, and tumor suppression. Here, we report the crystal structure of the MOB1/NDR2 complex and define key MOB1 residues mediating MOB1’s differential binding to Hippo core kinases, thereby establishing MOB1 variants with selective loss-of-interaction. By studying these variants in human cancer cells and Drosophila, we uncovered that MOB1/Warts binding is essential for tumor suppression, tissue growth control, and development, while stable MOB1/Hippo binding is dispensable and MOB1/Trc binding alone is insufficient. Collectively, we decrypt molecularly, cell biologically, and genetically the importance of the diverse interactions of Hippo core kinases with the pivotal MOB1 signal transducer.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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