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Nat Commun:美学者报道促进血管新生新机制

摘要 : 2017年9月5日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了美国哈佛大学医学院William T. Pu研究组和上海交通大学系统生物医学研究院张冰课题组合作的一篇研究论文,研究揭示了VEGF通过内皮细胞关键转录因子ETS1乙酰化调控RNAPII的停滞—释放,促进血管新生这一新机制

2017年9月5日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了美国哈佛大学医学院William T. Pu研究组和上海交通大学系统生物医学研究院张冰课题组合作的一篇研究论文,研究揭示了VEGF通过内皮细胞关键转录因子ETS1乙酰化调控RNAPII的停滞—释放,促进血管新生这一新机制,这是科学家第一次系统阐述RNAPII停滞释放在血管新生过程中的重要作用。

血管新生在哺乳动物器官发育、组织修复和再生过程中发挥关键作用,而且与多个高发疾病如心梗、休克、肿瘤以及视网膜病变的发生和发展关系密切。血管新生主要受到血管内皮的VEGF的调控。然而,是什么机制将VEGF的细胞外信号传递到染色体上继而调节RNAPII的转录功能还不清楚。

ETS1能重新激活沉寂血管内皮细胞进入血管新生状态。研究人员发现VEGF可以通过ERK磷酸化ETS1,招募乙酰化转移酶CBP乙酰化ETS1,进而增强ETS1和BRD4结合,促进RNAPII的转录活性。这个信号传递通路对于早期基因的激活具有重要的作用。同时还发现VEGF在刺激的晚期增强ETS1与染色体DNA的结合,而这种增多的染色体ETS1则对于VEGF下游晚期基因的开放发挥着重要作用。

这项研究还进一步阐明VEGF促进的RNAPII转录停滞释放对于血管内皮的增殖、迁移以及缺氧诱导的视网膜血管过度增生都有重要的调节作用,阻断ETS1-BRD4相互作用以及RNAPII停滞释放显著降低了血管新生的能力。

原文链接:

VEGF amplifies transcription through ETS1 acetylation to enable angiogenesis

原文摘要:

Release of promoter-proximally paused RNA polymerase II (RNAPII) is a recently recognized transcriptional regulatory checkpoint. The biological roles of RNAPII pause release and the mechanisms by which extracellular signals control it are incompletely understood. Here we show that VEGF stimulates RNAPII pause release by stimulating acetylation of ETS1, a master endothelial cell transcriptional regulator. In endothelial cells, ETS1 binds transcribed gene promoters and stimulates their expression by broadly increasing RNAPII pause release.34VEGF enhances ETS1 chromatin occupancy and increases ETS1acetylation, enhancing its binding to BRD4, which recruits the pause release machinery and increases RNAPII pause release. Endothelial cell angiogenic responses in vitro and in vivo require ETS1-mediated transduction of VEGF signaling to release paused RNAPII. Our results define an angiogenic pathway in which VEGF enhances ETS1–BRD4interaction to broadly promote RNAPII pause release and drive angiogenesis.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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