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Nat Biotechnol:美学者发表干细胞研究论文

摘要 : 2017年9月11日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Biotechnology》杂志在线发表了美国斯克利普斯研究所Kristin K Baldwin研究员和Richard A Lerner研究员合作的的一篇研究论文,论文报道了用新方法培育干细胞的突破性研究。

2017年9月11日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Biotechnology》杂志在线发表了美国斯克利普斯研究所Kristin K Baldwin研究员和Richard A Lerner研究员合作的的一篇研究论文,论文报道了用新方法培育干细胞的突破性研究。研究组建立了包含一亿种抗体的抗体库,并筛选出能替代转录因子的抗体,模拟自然发育过程,将普通成体细胞重新编程为诱导多能干细胞(iPSCs)。

现今普遍使用的多能干细胞诱导程序由科学家在10年前研发,这种名叫“OSKM”的方法,需要向成体细胞DNA内插入能分别编码转录因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc的4种基因。加入这4种基因后,成体细胞会编码生成转录因子,诱导成体细胞编程为多能干细胞。

利用病人自身细胞诱导生成多能干细胞,在个性化细胞疗法和器官再生领域具有广阔应用潜力。但十年来,因传统方法具有潜在风险,诱导多能干细胞始终无法进入临床应用。其中两大潜在风险为:导入转录因子的病毒载体和转录因子的过量引入,会对细胞DNA造成损伤,从而诱导细胞癌变;另外,重编程过程通常会同时生成多种不同性能的干细胞,这种多样性混杂不但无法用于治病,甚至无法用来在实验室创建疾病模型。

研究中研究组利用抗体模仿动物发育中的天然通道,将普通细胞编程为多能干细胞,从而避免了转录因子引入造成的风险。

Richard A Lerner实验室负责建立了包含大约一亿种人类抗体的抗体库。鲍尔温课题组以老鼠成纤维细胞为模型,筛选出两种能同时取代Sox2和c-Myc的抗体,以及能取代Oct4的另两种抗体。初步实验证明,用这些抗体替代相应的转录因子后,老鼠成纤维细胞能在实验室发育成多能干细胞。

Kristin K Baldwin表示,他们的抗体筛选方法还可用来研究抗体与细胞膜蛋白结合的背后机制,帮助科学家厘清癌细胞发育与干细胞之间的关联。未来他们会继续筛选出替代Klf4的抗体,并改用人体细胞进行更大规模的抗体筛选研究。

原文链接:

Replacing reprogramming factors with antibodies seleced from combinatorial antibody libraries

原文摘要:

The reprogramming of differentiated cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs) is usually achieved by exogenous induction of transcription by factors acting in the nucleus. In contrast, during development, signaling pathways initiated at the membrane induce differentiation. The central idea of this study is to identify antibodies that can catalyze cellular de-differentiation and nuclear reprogramming by acting at the cell surface. We screen a lentiviral library encoding ~100 million secreted and membrane-bound single-chain antibodies and identify antibodies that can replac either Sox2 and Myc (c-Myc) or Oct4 during reprogramming of mouse embryonic fibroblasts into iPSCs. We show that one Sox2-replacing antibody antagonizes the membrane-associated protein Basp1, thereby de-repressing nuclear factors WT1, Esrrb and Lin28a (Lin28) independent of Sox2. By manipulating this pathway, we identify three methods to generate iPSCs. Our results establish unbiased selecion from autocrine combinatorial antibody libraries as a robust method to discover new biologics and uncover membrane-to-nucleus signaling pathways that regulate pluripotency and cell fate.

来源: Nature Biotechnology 浏览次数:0

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