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Nature:美学者成功再生成年小鼠视网膜细胞

摘要 : 2017年7月26日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下《Nature》杂志在线发表了美国西雅图华盛顿大学医学院Thomas A. Reh研究组的一篇研究论文,论文报道成功地在成年小鼠眼中再生出功能正常的视网膜细胞。

2017年7月26日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下《Nature》杂志在线发表了美国西雅图华盛顿大学医学院Thomas A. Reh研究组的一篇研究论文,论文报道成功地在成年小鼠眼中再生出功能正常的视网膜细胞。这一成果有助于开发出修复视网膜损伤的疗法,给那些因外伤、青光眼和其他眼疾而视网膜受损的患者带来希望。

人体的许多组织(如皮肤)伤后可以愈合,因为这些组织中的干细胞可以分化为修复受损组织所需的细胞类型。但人的视网膜细胞却没有再生能力,一旦受损,通常会导致永久失明。而斑马鱼则不然,其视网膜中含有的米勒细胞携带一种能让它们再生的基因——Ascl1基因,在视网膜受损后,该基因会被激活进行修复。

为了验证Ascl1基因是否对哺乳动物视网膜细胞再生起作用,华盛顿大学医学院研究人员利用基因技术创建了小鼠模型,使其米勒细胞中含有Ascl1基因,并注射一种名为他莫西芬的药物来激活该基因。该小组此前研究表明,Ascl1基因激活后,米勒细胞会分化成一种被称为中间神经元的细胞,对视觉有着重要作用,但这种效果只在小鼠出生后前两周才有,之后小鼠就再也不能修复视网膜了。研究人员反复分析后发现,这种情况是表观遗传调控造成的,该基因被与染色体结合的分子阻断了。

在新研究中,他们用一种阻止表观遗传调控的药物——组蛋白去乙酰化酶抑制剂来激活Ascl1基因,进而使成年小鼠的米勒细胞可以分化成功能正常的中间神经元。研究表明,这些新的中间神经元能很好地融入视网膜系统,与其他视网膜细胞建立连接,并对光信号作出正常反应。

在成年小鼠眼中再生出功能正常的视网膜细胞,对于人类视网膜细胞再生研究十分重要。研究人员表示,他们希望找到其他可以被激活的因子,以使米勒细胞能再生出所有的视网膜细胞,这样就有可能开发出修复视网膜损伤的治疗方法,让那些因视网膜受损而失去视力的人重见光明。

原文链接:

Stimulation of functional neuronal regeneration from Müller glia in adult mice

原文摘要:

Many retinal diseases lead to the loss of retinal neurons and cause visual impairment. The adult mammalian retina has little capacity for regeneration. By contrast, teleost fish functionally regenerate their retina following injury, and Müller glia (MG) are the source of regenerated neurons. The proneural transcription factor Ascl1 is upregulated in MG after retinal damage in zebrafish and is necessary for regeneration8. Although Ascl1 is not expressed in mammalian MG after injury, forced expression of Ascl1 in mouse MG induces a neurogenic state in vitro10 and in vivo after NMDA (N-methyl-D-aspartate) damage in young mice11. However, by postnatal day 16, mouse MG lose neurogenic capacity, despite Ascl1 overexpression11. Loss of neurogenic capacity in mature MG is accompanied by reduced chromatin accessibility, suggesting that epigenetic factors limit regeneration. Here we show that MG-specific overexpression of Ascl1, together with a histone deacetylase inhibitor, enables adult mice to generate neurons from MG after retinal injury. The MG-derived neurons express markers of inner retinal neurons, synapse with host retinal neurons, and respond to light. Using an assay for transposase-accessible chromatin with high-throughput sequencing (ATAC–seq), we show that the histone deacetylase inhibitor promotes accessibility at key gene loci in the MG, and allows more effective reprogramming. Our results thus provide a new approach for the treatment of blinding retinal diseases.

来源: Nature 浏览次数:0

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