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Nat Commun:中科院生化细胞所侯法建研究组揭示细胞阻止內源MAVS自发聚集的分子机制

摘要 : 2017年6月13日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志上在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所侯法建研究组和美国德州大学西南医学中心的张学武教授研究组合作的的最新研究成果

2017年6月13日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志上在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所侯法建研究组和美国德州大学西南医学中心的张学武教授研究组合作的的最新研究成果“Multiple truncated isoforms of MAVS prevent its spontaneous aggregation in antiviral innate immune signalling”。研究工作首次揭示了宿主细胞中防止內源MAVS自发聚集和激活的机制,为研究宿主维持自身免疫稳态以及朊病毒样蛋白质的聚集机制提供了新的线索。副研究员漆楠和硕博连读生石玉衡为本文共同第一作者,侯法建教授为论文通讯作者。

宿主细胞模式识别受体RIG-I侦测入侵的病毒后,诱导MAVS形成朊病毒样多聚体,MAVS随之形成激活态并“打开”下游信号转导通路,最终产生I型干扰素和促炎症因子来清除病毒。而在静息状态下,MAVS处于非聚集形式的无活性状态,从而确保该信号通路保持“关闭”,以防止I型干扰素和促炎症因子的积累,产生细胞慢性毒力和慢性炎症反应等严重后果。因此,MAVS聚集和非聚集的状态决定了该信号通路的激活与否,其功能的失调与系统性红斑狼疮、银屑病等自身免疫性疾病密切相关。此前研究表明,MAVS重组蛋白以单体和多聚体两种形式存在,其中单体形式能够自发地形成多聚体,表明形成多聚体是MAVS蛋白质的一个内在特性或者自然倾向(Cell,2011);另一方面,宿主细胞内源的MAVS只有在响应病毒刺激的条件下才形成多聚体,而在静息条件下以单体形式存在,这表明宿主细胞内存在有阻止内源MAVS自发聚集的分子机制。

研究首先发现并鉴定了多个N端截短的MAVS变体,与全长MAVS一样,这些变体是由同一条转录本以多顺反子的机制翻译而来;进一步的研究揭示了这些N端截短的变体通过相同的C端跨膜结构域与全长MAVS相互作用,阻止其自发聚集。当通过基因编辑阻止这些N端截短变体的表达时,发现內源全长MAVS 自发形成聚集体,并且引发Nix介导的线粒体自噬,最终通过细胞自噬机器降解这些自发聚集的MAVS。因此,静息状态下的细胞是通过N端截短的MAVS变体以及线粒体自噬反应,共同防止全长MAVS的自发聚集,从而维持自身免疫的稳态。

宿主细胞内防止MAVS自我聚集的模型

原文链接:

Multiple truncated isoforms of MAVS prevent its spontaneous aggregation in antiviral innate immune signalling

原文摘要:

In response to virus infection, RIG-I-like receptors (RLRs) sense virus RNA and induce MAVS to form prion-like aggregates to further propagate antiviral signalling. Although monomeric MAVS recombinant protein can assemble into prion-like filaments spontaneously in vitro, endogenous MAVS in cells is prevented from aggregation until viral infection. The mechanism preventing cellular MAVS from spontaneous aggregation is unclear. Here we show that multiple N-terminal truncated isoforms of MAVS are essential in preventing full-length MAVS from spontaneous aggregation through transmembrane domain-mediated homotypic interaction. Without these shorter isoforms, full-length MAVS is prone to spontaneous aggregation and Nix-mediated mitophagic degradation. In the absence of N-terminally truncated forms, blocking Nix-mediated mitophagy stabilizes full-length MAVS, which aggregates spontaneously and induces the subsequent expression of type I interferon and other proinflammatory cytokines. Our data thus uncover an important mechanism preventing spontaneous aggregation of endogenous MAVS to avoid accidental activation of antiviral innate immune signalling.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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